Herpesvirus og AD
Itzhaki og kolleger identificerede først hjerneinfektion med HSV1 som en risikofaktor for AD . En høj andel af kognitivt sunde ældre personer og AD-patienter har HSV1-DNA i hjernevæv efter døden . HSV1-specifik neutraliserende evne hos AD-sera er reduceret, selv i tilstedeværelse af en stor mængde Immunoglobulin G3 (IgG3). Da IgG3 spiller en nøglerolle ved at modvirke HSV1’s evne til at unddrage sig immunforsvaret, styrker disse data hypotesen om en patogenetisk rolle for HSV1 i AD . Relevansen af HSV1-infektion i hjernen for udviklingen af AD understøttes af undersøgelser af Apolipoprotein E (APOE)-ε4-transgene mus, som viser markante adfærdsmæssige og patologiske ændringer hos HSV1-inficerede dyr . Gentagne virusreaktiveringer udløste progressiv akkumulering af AD-molekylære biomarkører i neocortex og hippocampus og korrelerede med stigende kognitive underskud, som blev irreversible efter syv cyklusser af reaktivering . HSV1 accelererede signifikant amyloiddannelsen af Aβ42 sammenlignet med ikke-inficeret celleovernatant og katalyserede aggregeringen af Aβ42, en vigtig bestanddel af amyloide plaques i AD, in vitro og i dyremodeller . In vitro-infektion med HSV1 har vist sig at påvirke behandling og distribution af APP (amyloid precursor protein), forløberen for neurotoksisk Aβ, ved hjælp af flere mekanismer. Selv den tidligste begivenhed i HSV1-infektion, nemlig virusets binding til neuronale membraner, har vist sig at øge APP-fosforylering og Aβ-akkumulering . Mens den karakteristiske AD-proteinaggregation synes at være et indirekte resultat af mekanismer, der letter viral indgang og transport, hæmmer HSV1 også direkte autofagisk behandling gennem viralproteinet ICP34.5 (inficeret celleprotein 34.5) ved at binde Beclin-1, et kritisk protein i initieringen af autofagi . For nylig undersøgte en retrospektiv kohorteundersøgelse sammenhængen mellem HSV-infektioner og demens og virkningerne af antiherpetiske lægemidler på den pågældende risiko . Forfatterne indskrev i alt 33 448 personer. Denne analyse afslørede et risikoforhold på 2,564 for udvikling af demens i den HSV-inficerede kohorte i forhold til den ikke-HSV-kohorte . Der blev fundet en risikoreduktion for udvikling af demens hos patienter, der var ramt af HSV-infektioner, ved behandling med antiherpetiske lægemidler (HR: 0,092). Ideen er ved at blive afprøvet i et fase II-forsøg, der i øjeblikket evaluerer, om daglig valacyclovir bremser kognitiv tilbagegang hos 130 personer med mild AD, der er testet positive for HSV1 eller 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
En nyere undersøgelse, der implicerer herpesvirus i patogenesen for sen demens, har vakt stor interesse i AD-forskningen. Undersøgelsen af Readhead og kolleger anvendte en beregningsstrategi, der fastslog, at RNA-niveauer af HHV6A og humant herpesvirus 7 (HHV7) og DNA-mængden af HHV6A var øget i flere hjerneområder i postmortale vævsprøver fra patienter med AD sammenlignet med kontroller, og at stigningen korrelerede med amyloidplak, neurofibrillær tangle-tætheder og kliniske demensvurderinger . Den relative risiko for gener, der modulerer ekspressionen af regulatorer for Aβ-prækursorproteinbehandling, korrelerede med viral abundans. Det skal bemærkes, at disse observationer ikke påviste forbindelsen med HSV1-infektion, en risikofaktor for AD som vist af tidligt arbejde af Itzhaki og kolleger . Tilsvarende blev tilstedeværelsen af Epstein-Barr-virus (EBV) ikke påvist, i modsætning til resultaterne af Lin og kolleger, som analyserede DNA isoleret fra perifere blodleukocytter og hjerneprøver fra AD-patienter . Der blev fundet DNA af HSV1, EBV og HHV6, men ikke cytomegalovirus (CMV). Interessant nok blev HHV6 fundet i 70 % af AD-hjerner i forhold til 40 % af kontrollerne, mens HSV1 blev fundet i høje niveauer i begge. Carbone og kolleger fandt HHV6 i 23 % af de mononukleære celler i perifert blod sammenlignet med 4 % af kontrollerne . Det er værd at bemærke, at disse artikler kun anvendte nested PCR til at analysere prøverne uden nogen bekræftelse ved hjælp af mere reproducerbare metoder med en lavere risiko for overførselsforurening.
Jeong og Liu fandt nogle kontroverser i de resultater, der blev opnået af Readhead og kolleger . De fastholdt navnlig, at de kvantitative metoder, der blev anvendt af Readhead og kolleger, var uhensigtsmæssige til sparsomme datasæt af den art, der blev analyseret. De bemærkede, at de ekstremt lave ekspressionsniveauer af viralt RNA og DNA i hjerneprøverne udgør et problem med detektionsgrænser, hvilket tyder på, at den offentliggjorte undersøgelse ikke beviser en forbindelse mellem AD og viral belastning. Tilsvarende kunne Agostini og kolleger ikke observere nogen sammenhæng mellem humoral immunrespons mod HHV6 og AD og amnestisk mild kognitiv svækkelse (amnestic mild cognitive impairment (aMCI) . Westman og kolleger fandt signifikant lavere HHV6 IgG-reaktivitet hos AD-personerne sammenlignet med ikke-demente kontroller, mens der ikke var nogen forskelle i HSV-, Varicella zoster-virus (VZV) eller CMV-antistofniveauer mellem grupperne . Analyse af perifere mononukleære blodceller viste sammenlignelige HHV-6-DNA-niveauer i PBMC’er fra AD- og ikke-demente personer. For nylig rapporterede Chorlton en alternativ in silico-analyse af Readhead og kollegers resultater . Forfatteren viste, at den modificerede ViromeScan, der blev anvendt af Readhead og kolleger, sandsynligvis overvurderer antallet af virale læsninger betydeligt og i de fleste tilfælde (28 ud af 30 prøver med det højeste antal virale læsninger) identificerer virale læsninger, når der sandsynligvis ikke er nogen til stede. Simulering viste, at denne alternative metode er følsom, og at Readhead og kollegers metode er meget uspecifik.
For nylig brugte Allnutt og kolleger RNA-sekventeringsdata til at søge efter virale transskriptioner . Til dette formål gjorde de brug af data, der var blevet indhentet fra to forskellige arkiver: den ene bestod af 301 postmortale hjerneprøver fra Mount Sinai Brain Bank og den anden af 600 hjerneprøver fra Religious Orders Study og Rush Memory and Aging Project. Begge samlinger indeholdt hjerner fra både AD-sygdomspatienter og sunde kontroller. Ved hjælp af PathSeq-algoritmen, som er designet til at pløje gennem store mængder af menneskelige sekventeringsdata og udvælge mikrobielle sekvenser, herunder 118 vira, afslørede de ingen statistisk signifikant forskel i mængden af HHV6A- eller HHV6B-RNA mellem syge og raske hjerner i nogen af de to kohorter. For eksempel blev HHV6A i gruppen af religiøse ordener kun påvist i en af 173 hjerner med bekræftet AD og i en af 158 aldersmatchede kontroller. Screening for andre vira, herunder EBV og flere andre herpesvira, viste heller ingen signifikant forskel mellem syge hjerner og kontroller. Resultaterne blev også bekræftet ved at teste 708 sunde eller syge hjerneprøver for HHV6A- eller HHV6B-virus-DNA, som var blevet ekstraheret fra. De fandt ingen signifikant forskel mellem AD-prøverne og kontrollerne.