Coronavirusser er RNA-virus, der er opdelt i fire slægter; alfacoronavirus og betacoronavirus er kendt for at inficere mennesker.1 SARS-CoV-2 er beslægtet med flagermuscoronavirus og med SARS-CoV, det virus, der forårsager SARS.2 I lighed med SARS-CoV trænger SARS-CoV-2 ind i menneskelige celler gennem angiotensin-converting-enzyme 2- (ACE2)-receptoren.3 SARS-CoV-2 har RNA-afhængig RNA-polymerase og proteaser, som er mål for lægemidler, der undersøges.
Transmission
SARS-CoV-2 spredes primært fra person til person gennem luftvejspartikler, sandsynligvis af varierende størrelse, som frigives, når en inficeret person hoster, nyser eller taler.4 Da både mindre partikler (aerosoler) og større partikler (dråber) er koncentreret inden for få meter, mindskes sandsynligheden for overførsel med fysisk afstand og øget ventilation. De fleste SARS-CoV-2-infektioner spredes ved respiratorisk partikeloverførsel inden for en kort afstand (når en person befinder sig <2 m fra en inficeret person).5,6 Aerosoler kan dannes under visse procedurer (f.eks. intubation eller brug af forstøver), men forekommer også ved andre aktiviteter og under særlige omstændigheder, f.eks. ved at tale, synge eller råbe indendørs i dårligt ventilerede miljøer7-10; i disse situationer kan der ske overførsel over længere afstande.5,6 Da respiratorisk overførsel er så fremtrædende, mindsker maskering og fysisk afstand markant risikoen for overførsel.11 SARS-CoV-2 RNA er blevet påvist i blod og afføring, selv om fækal-oral spredning ikke er blevet dokumenteret. En miljømæssig og epidemiologisk undersøgelse af en lille klynge af tilfælde antydede muligheden for fækal aerosol-associeret luftbåren overførsel efter toiletskylning, men dette er sandsynligvis sjældent.12 Under laboratorieforhold kan SARS-CoV-2 persistere på pap, plastik og rustfrit stål i dagevis.8,13 Det er blevet foreslået, at kontaminering af livløse overflader kan spille en rolle i transmissionen,9 men bidraget er usikkert og kan være relativt lille.
En stor udfordring for at begrænse spredningen af SARS-CoV-2 er, at asymptomatiske og præsymptomatiske personer er smittefarlige.14 Patienter kan være smittefarlige 1 til 3 dage før symptomdebut, og op til 40-50 % af tilfældene kan tilskrives overførsel fra asymptomatiske eller præsymptomatiske personer.7,15 Lige før og kort efter symptomdebut har patienterne høje nasopharyngeale virusniveauer, som derefter falder over en periode på 1 til 2 uger16 . Patienter kan have påviseligt SARS-CoV-2 RNA ved polymerase-kædereaktionstest (PCR) i uger til måneder, men undersøgelser, der påviser levedygtigt virus, og vurderinger af kontaktsporing tyder på, at varigheden af infektivitet er meget kortere; de nuværende ekspertanbefalinger støtter ophævelse af isolering hos de fleste patienter 10 dage efter symptomdebut, hvis feberen har været fraværende i mindst 24 timer (uden brug af febernedsættende midler), og andre symptomer er aftaget17-19 .
Kliniske manifestationer
Det kliniske spektrum af SARS-CoV-2-infektion spænder fra asymptomatisk infektion til kritisk sygdom. Blandt patienter, der er symptomatiske, er medianinkubationstiden ca. 4 til 5 dage, og 97,5 % har symptomer inden for 11,5 dage efter infektion.20 Symptomerne kan omfatte feber, hoste, ondt i halsen, utilpashed og myalgi. Nogle patienter har gastrointestinale symptomer, herunder anoreksi, kvalme og diarré.21,22 Anosmia og ageusia er blevet rapporteret hos op til 68 % af patienterne og er mere almindelige hos kvinder end hos mænd.23 I nogle serier af indlagte patienter udviklede åndenød sig i median 5 til 8 dage efter første symptomdebut21,24; forekomsten heraf tyder på forværring af sygdommen.
Tabel 1.
Tabel 1. Risikofaktorer for alvorlig kovid-19.
Risikofaktorer for komplikationer af Covid-19 omfatter ældre alder, kardiovaskulær sygdom, kronisk lungesygdom, diabetes og fedme (tabel 1).24,26-29 Det er uklart, om andre tilstande (f.eks, ukontrolleret human immundefektvirusinfektion eller brug af immunosuppressiv medicin) giver en øget risiko for komplikationer, men da disse tilstande kan være forbundet med dårligere resultater efter infektion med andre respiratoriske patogener, er tæt overvågning af patienter med Covid-19, som har disse tilstande, berettiget.
Laboratoriefund hos indlagte patienter kan omfatte lymfopeni og forhøjede niveauer af d-dimer, laktatdehydrogenase, C-reaktivt protein og ferritin. Ved præsentation er procalcitoninniveauet typisk normalt. Resultater, der er forbundet med dårlige resultater, omfatter et stigende antal hvide celler med lymfopeni, forlænget protrombintid og forhøjede niveauer af leverenzymer, laktatdehydrogenase, d-dimer, interleukin-6, C-reaktivt protein og procalcitonin.21,27,30-32 Når der er abnormiteter på billeddannelse, er de typiske fund glasklare opacificeringer eller konsolidering.33
Diagnostik
Diagnostisk test til identifikation af personer, der aktuelt er inficeret med SARS-CoV-2, omfatter normalt påvisning af SARS-CoV-2-nukleinsyre ved hjælp af PCR-assay. Lige før og kort efter symptomdebut er følsomheden af PCR-testning af nasopharyngeale svaberprøver høj34 . Hvis testen er negativ hos en person, der mistænkes for at have Covid-19, anbefales det at gentage testen35 . Specificiteten af de fleste SARS-CoV-2 PCR-assays er næsten 100 %, så længe der ikke sker krydskontaminering under prøvebehandlingen.
Food and Drug Administration (FDA) har udstedt Emergency Use Authorisationer (EUA’er) for kommercielle PCR-assays, der er valideret til brug med flere prøvetyper, herunder nasopharyngeale, oropharyngeale og mid-turbinate og anterior nares (nasal) swabs, samt den senest validerede prøvetype, spyt.36 (En video, der viser, hvordan man udtager en nasopharyngeal svaberprøve, er tilgængelig på NEJM.org). FDA EUA tillader patienternes indsamling af en prøve fra forreste næsebor med observation af en sundhedspersonale37 , hvilket kan reducere eksponeringen af sundhedspersonale. Patientindsamling i hjemmet med forsendelse til et laboratorium har vist sig at være sikker og effektiv, men adgangen er begrænset i USA.38 Test af prøver fra de nedre luftveje kan have en højere følsomhed end test af nasopharyngeale svaberprøver.16
FDA har også givet EUA’er til hurtig antigentest til identifikation af SARS-CoV-2 i en nasopharyngeal eller nasal svaberprøve. Antigentest er generelt mindre følsomme end reverse-transcriptase-PCR-test, men de er billigere og kan anvendes på behandlingsstedet med resultater på 15 minutter. De kan være særligt nyttige, når det er vigtigt med hurtig behandling, f.eks. i højrisikomiljøer.39
Der er desuden udstedt EUA’er for flere serologiske test for SARS-CoV-2. Testene måler forskellige immunoglobuliner og påviser antistoffer mod forskellige virale antigener ved hjælp af forskellige analysemetoder, så en direkte sammenligning af testene er en udfordring. Anti-SARS-CoV-2 antistoffer kan påvises hos størstedelen af patienterne 14 dage eller mere efter udviklingen af symptomer.40 Deres anvendelse til diagnosticering er generelt forbeholdt personer, som mistænkes for at have Covid-19, men som har negative PCR-test, og hos hvem symptomerne begyndte mindst 14 dage tidligere. Antistofprøver efter 2 uger kan også overvejes, når der er en klinisk eller epidemiologisk grund til at påvise tidligere infektion, f.eks. seroovervågning. Da antistofniveauet kan falde over tid, og da immunitetens korrelater endnu ikke er kendt, kan serologiske testresultater på nuværende tidspunkt ikke oplyse, om en person er beskyttet mod reinfektion.40
Evaluering
Figur 1.
Figur 1. Karakteristika, diagnose og behandling af Covid-19 i henhold til sygdomsstadium eller sværhedsgrad.
Adapteret fra Gandhi.41 Ifølge Centers for Disease Control and Prevention: “Diagnostisk testning for SARS-CoV-2 har til formål at identificere aktuel infektion hos enkeltpersoner og udføres, når en person har tegn eller symptomer, der stemmer overens med Covid-19, eller når en person er asymptomatisk, men for nylig har været kendt eller mistænkt for at være udsat for SARS-CoV-2. Screeningstest for SARS-CoV-2 har til formål at identificere smittede personer, der er asymptomatiske og ikke er kendt eller mistænkt for at være udsat for SARS-CoV-2. Screeningstest udføres for at identificere personer, der kan være smitsomme, så der kan træffes foranstaltninger til at forhindre yderligere overførsel. “39
Evalueringen af Covid-19 er styret af sygdommens sværhedsgrad (figur 1). Ifølge data fra Kina havde 81 % af personer med Covid-19 mild eller moderat sygdom (herunder personer uden lungebetændelse og personer med mild lungebetændelse), 14 % havde alvorlig sygdom, og 5 % havde kritisk sygdom.42
Patienter, der har milde tegn og symptomer, har generelt ikke behov for yderligere evaluering. Nogle patienter, der i første omgang har milde symptomer, vil dog efterfølgende få en hurtig klinisk forværring, der indtræffer ca. 1 uge efter symptomdebut.24,26 Hos patienter, der har risikofaktorer for alvorlig sygdom (tabel 1), er det berettiget at overvåge nøje for klinisk progression med en lav tærskel for yderligere evaluering.
Hvis der opstår nye eller forværrede symptomer (f.eks. dyspnø) hos patienter med oprindeligt mild sygdom, er det berettiget med yderligere evaluering. Der bør foretages en fysisk undersøgelse for at vurdere for tachypnø, hypoxæmi og unormale lungefund. Desuden bør der udføres test for andre patogener (f.eks. influenzavirus, afhængigt af årstiden, og andre respiratoriske virus), hvis de er tilgængelige, og der bør foretages billeddannelse af brystkassen.
Hallmarks for moderat sygdom er tilstedeværelsen af kliniske eller radiografiske tegn på sygdom i de nedre luftveje, men med en iltmætning i blodet på 94 % eller højere, mens patienten indånder luft i omgivelserne. Indikatorer for alvorlig sygdom er markant tachypnø (åndedrætsfrekvens, ≥30 vejrtrækninger pr. minut), hypoxæmi (iltmætning, ≤93%; forholdet mellem partialtryk af arteriel ilt og fraktion af inspireret ilt, <300) og lungeinfiltrater (>50% af lungefeltet involveret inden for 24 til 48 timer).42
Laboratorieundersøgelser hos indlagte patienter bør omfatte en komplet blodtælling og et omfattende metabolisk panel. I de fleste tilfælde, og især hvis der overvejes en medicin, der påvirker det korrigerede QT-interval (QTc), bør der indhentes et baseline-elektrokardiogram.
Radiografi af brystkassen er normalt den indledende billeddiagnostiske metode. Nogle centre anvender også ultralydsundersøgelse af lungerne. American College of Radiology fraråder brugen af computertomografi som screening eller indledende billeddiagnostisk undersøgelse til diagnosticering af Covid-19 og opfordrer til, at det bør anvendes “sparsomt” og kun hos indlagte patienter, når der er specifikke indikationer.43
Tilbageværende undersøgelser, der undertiden udføres, omfatter koagulationsundersøgelser (f.eks, d-dimer-måling) og test for inflammatoriske markører (f.eks. C-reaktivt protein og ferritin), laktatdehydrogenase, kreatinkinase og procalcitonin.
Håndtering af Covid-19
Patienter, der har mild sygdom, bliver normalt raske i hjemmet med understøttende pleje og isolation. Det kan være nyttigt for personer med høj risiko for komplikationer at have et pulsoximeter til selv at overvåge iltmætningen.
Patienter, der har moderat sygdom, bør overvåges nøje og undertiden indlægges på hospitalet; patienter med svær sygdom bør indlægges på hospitalet. Hvis der er kliniske tegn på bakteriel pneumoni, er empirisk antibakteriel behandling rimelig, men bør stoppes så hurtigt som muligt. Empirisk behandling for influenza kan overvejes, når der forekommer sæsonbestemt influenzatransmission, indtil resultaterne af specifikke test er kendt.
Behandlingen af Covid-19 afhænger af sygdommens stadium og sværhedsgrad (figur 1).41 Da SARS-CoV-2-replikationen er størst lige før eller kort efter symptomdebut, vil antivirale lægemidler (f.eks. remdesivir og antistofbaserede behandlinger) sandsynligvis være mest effektive, når de anvendes tidligt. Senere i sygdomsforløbet menes en hyperinflammatorisk tilstand og koagulopati at føre til kliniske komplikationer; i denne fase kan antiinflammatoriske lægemidler, immunmodulerende midler, antikoagulantia eller en kombination af disse behandlinger være mere effektive end antivirale midler. Der findes ingen godkendte behandlinger for Covid-19, men nogle lægemidler har vist sig at være gavnlige.
Hydroxychloroquin og chloroquin med eller uden azithromycin
Chloroquin og hydroxychloroquin har in vitro-aktivitet mod SARS-CoV-2, måske ved at blokere endosomal transport.44 Resultater fra enkeltgruppeobservationsundersøgelser og små randomiserede forsøg førte i første omgang til interesse for hydroxychloroquin til behandling af Covid-19, men efterfølgende randomiserede forsøg viste ikke nogen fordel. Det randomiserede forsøg med Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY) viste, at hydroxychloroquin sammenlignet med standardbehandling ikke mindskede mortaliteten blandt indlagte patienter.45 I et andet randomiseret forsøg med indlagte patienter med mild til moderat Covid-19 forbedrede hydroxychloroquin med eller uden azithromycin ikke de kliniske resultater.46 Desuden blev der ikke observeret nogen fordel med hydroxychloroquin i randomiserede forsøg med ambulante patienter med Covid-1947,48 eller patienter, der for nylig havde været udsat for SARS-CoV-2 (hvor hydroxychloroquin blev anvendt som posteksponeringsprofylakse).49,50 De nuværende retningslinjer anbefaler, at hydroxychloroquin ikke anvendes uden for kliniske forsøg til behandling af patienter med Covid-19.51,52
Remdesivir
Remdesivir, en inhibitor af RNA-afhængig RNA-polymerase, har aktivitet mod SARS-CoV-2 in vitro53 og i dyr.54 I den endelige rapport om Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1)55 , som omfattede hospitalsindlagte patienter med tegn på infektion i de nedre luftveje, kom de patienter, der tilfældigt blev tildelt 10 dages intravenøs remdesivir, sig hurtigere end de patienter, der fik placebo (mediangenopretningstid, 10 vs. 15 dage); dødelighedsestimaterne på dag 29 var henholdsvis 11,4 % og 15,2 % (hazard ratio, 0,73; 95 % konfidensinterval, 0,52 til 1,03). I et andet forsøg var de kliniske resultater med 5 dages remdesivir sammenlignelige med dem med 10 dages remdesivir.56 I et åbent, randomiseret forsøg med indlagte patienter med moderat Covid-19 (med lungeinfiltrater og en iltmætning på ≥94 %) var den kliniske status bedre med 5 dages remdesivir (men ikke med 10 dages remdesivir) end med standardbehandling, men fordelen var lille og af usikker klinisk betydning.57 FDA har udstedt en EUA for remdesivir til hospitalsindlagte patienter med Covid-19.58 Retningslinjerne anbefaler remdesivir til behandling af hospitalsindlagte patienter med svær Covid-19, men anser dataene for utilstrækkelige til at anbefale for eller imod rutinemæssig brug af dette lægemiddel til moderat sygdom.51,52 Beslutninger om brug af remdesivir hos indlagte patienter med moderat sygdom bør være individualiserede og baseret på en vurdering af risikoen for klinisk forværring.
Konvalescent plasma og monoklonale antistoffer
Små randomiserede forsøg med rekonvalescent plasma fra personer, der er kommet sig efter Covid-19, har ikke vist en klar fordel.59 Data fra patienter med Covid-19, som blev indskrevet i et stort program med udvidet adgang til rekonvalescent plasma i USA, tydede på, at dødeligheden kunne være lavere ved modtagelse af plasma med en høj antistoftiter end ved modtagelse af plasma med en lav antistoftiter; dataene tydede også på, at dødeligheden kunne være lavere, når plasma gives inden for 3 dage efter diagnosen, end når plasma gives mere end 3 dage efter diagnosen.60,61 Fortolkningen af disse data vanskeliggøres af manglen på en ubehandlet kontrolgruppe og muligheden for forveksling eller en skadelig virkning af at modtage plasma med en lav antistoftiter. National Institutes of Health Covid-19 Treatment Guidelines Panel51 og FDA, som udstedte en EUA for rekonvalescent plasma i august 2020,60 understreger, at rekonvalescent plasma ikke er standardbehandling til behandling af Covid-19. Der skal gennemføres igangværende randomiserede forsøg for at afgøre, hvilken rolle konvalescent plasma spiller.
Monoklonale antistoffer rettet mod SARS-CoV-2 spikeproteinet er ved at blive evalueret i randomiserede forsøg som behandling af personer med mild eller moderat Covid-19 og som profylakse for husstandskontakter til personer med Covid-19. Der foreligger endnu ikke offentliggjorte data til brug for klinisk praksis.
Glukokortikoider
På grund af bekymring for, at en hyperinflammatorisk tilstand kan være årsag til alvorlige manifestationer af Covid-19, er immunmodulerende behandlinger blevet eller er ved at blive undersøgt. I RECOVERY-forsøget reducerede dexamethason dødeligheden blandt indlagte patienter med Covid-19, men fordelen var begrænset til patienter, der fik supplerende ilt, og var størst blandt patienter, der blev mekanisk ventileret62 . Dexamethason forbedrede ikke resultaterne og kan have forårsaget skade blandt patienter, der ikke fik supplerende ilt, og det anbefales derfor ikke til behandling af let eller moderat Covid-19.
Brug af samtidig medicinering hos personer med Covid-19
Da SARS-CoV-2 trænger ind i menneskelige celler gennem ACE2-receptoren3 , blev der rejst spørgsmål om, hvorvidt brugen af ACE-hæmmere eller angiotensin-receptorblokkere (ARB’er) – som kan øge ACE2-niveauet – kan påvirke forløbet af Covid-19.63 Store observationsstudier har imidlertid ikke vist en sammenhæng med øget risiko,64 og patienter, der modtager ACE-hæmmere eller ARB’er til en anden indikation, bør ikke stoppe med at tage disse midler, selv om de har Covid-19.63,65 Desuden har flere autoritative organisationer bemærket fraværet af kliniske data til støtte for en potentiel bekymring om brugen af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) hos patienter med Covid-19,66 og resultaterne fra en kohorteundersøgelse var betryggende.67
Infektionskontrol og -forebyggelse
Tabel 2.
Tabel 2. SARS-CoV-2-transmission i henhold til infektionsstadie.
Sundhedspersonale skal beskyttes mod at erhverve SARS-CoV-2, når de yder klinisk pleje (tabel 2). Det er afgørende at anvende telesundhed, når det er muligt, at reducere antallet af sundhedspersonale, der interagerer med inficerede patienter, at sikre passende ventilation og at foretage omhyggelig rengøring af omgivelserne. Personligt beskyttelsesudstyr (PPE), der anvendes ved pleje af patienter med kendt eller formodet Covid-19, bør som minimum omfatte en isolationskittel, handsker, en ansigtsmaske og øjenbeskyttelse (beskyttelsesbriller eller ansigtsskærm). Brugen af disse dråbe- og kontaktforebyggende forholdsregler til rutinemæssig pleje af patienter med Covid-19 synes at være effektiv5,68 og er i overensstemmelse med retningslinjerne fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO)69; Centers for Disease Control and Prevention (CDC) foretrækker dog brug af en åndedrætsværn (normalt et N95-filterende åndedrætsværn med ansigtsmaske, et luftrensende åndedrætsværn med motor eller et luftrensende åndedrætsværn med indesluttet enhed) i stedet for en ansigtsmaske70 , men anser ansigtsmasker for at være acceptable, hvis der er forsyningsmangel. CDC og WHO anbefaler brug af øget beskyttelse ved aerosoldannende procedurer, herunder brug af åndedrætsværn og et isolationsrum for luftbårne infektioner. På steder, hvor der ikke er øget beskyttelse til rådighed, bør man så vidt muligt undgå at anvende forstøver og andre aerosolgenererende procedurer. I forbindelse med den igangværende pandemi understøtter muligheden for overførsel i fravær af symptomer den universelle brug af masker og øjenbeskyttelse ved alle patientmøder.7,71
Strategier til fremme af infektionsforebyggelse og -kontrol er nødvendige for personer med ustabile boliger eller personer, der bor i overfyldte faciliteter eller samlingssteder, hvor fysisk afstand er inkonsekvent eller umulig (f.eks. sovesale, fængsler, arresthuse, fængsler, detentionscentre, langtidsplejefaciliteter og adfærdsrelaterede sundhedsfaciliteter).