Baggrund: Glukokortikoider spiller en vigtig rolle i behandlingen af akut lymfoblastisk leukæmi (ALL). Suprafysiologiske doser kan imidlertid undertrykke den hypothalamisk-hypofyse-binyreakse (HPA-aksen). Undertrykkelse af HPA-aksen, der resulterer i nedsat kortisolrespons, kan medføre et nedsat stressrespons og et utilstrækkeligt værtsforsvar mod infektioner, som fortsat er en årsag til sygelighed og død. Undertrykkelse forekommer almindeligvis i de første dage efter ophør af glukokortikoidbehandling, men den nøjagtige varighed er uklar. Denne gennemgang er den anden opdatering af en tidligere offentliggjort Cochrane-undersøgelse.
Målsætninger: At undersøge forekomsten og varigheden af HPA-akseundertrykkelse efter (hver cyklus af) glukokortikoidbehandling for ALL hos børn.
Søgemetoder: Vi søgte i Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL; 2016, Issue 11), MEDLINE/PubMed (fra 1945 til december 2016) og Embase/Ovid (fra 1980 til december 2016). Desuden søgte vi i referencelister over relevante artikler, konferenceprotokoller (International Society for Paediatric Oncology og American Society of Clinical Oncology fra 2005 til og med 2016 og American Society of Pediatric Hematology/Oncology fra 2014 til og med 2016) og igangværende forsøgsdatabaser (International Standard Registered Clinical/Social Study Number (ISRCTN) registeret via http://www.controlled-trials.com, National Institutes of Health (NIH) registeret via www.clinicaltrials.gov og Verdenssundhedsorganisationens (WHO’s) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) via apps.who.int/trialsearch) den 27. december 2016.
Udvælgelseskriterier: Alle undersøgelsesdesigns, undtagen case reports og patientserier med færre end 10 børn, der undersøger virkningerne af glukokortikoidbehandling for ALL hos børn på HPA-aksefunktionen.
Dataindsamling og analyse: To reviewforfattere foretog uafhængigt af hinanden udvælgelse af undersøgelser. En reviewforfatter udtog data og vurderede “Risk of bias”; en anden reviewforfatter kontrollerede disse oplysninger.
Hovedresultater: Vi identificerede 10 undersøgelser (i alt 298 børn; vi identificerede to undersøgelser til denne opdatering), herunder to randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er), der vurderede binyrebarkfunktionen. Ingen af de inkluderede undersøgelser vurderede HPA-aksen på hypothalamus- eller hypofyseniveau eller på begge niveauer. På grund af væsentlige forskelle mellem undersøgelserne kunne vi ikke samle resultaterne i en pulje. Alle undersøgelser havde problemer med risiko for bias. De inkluderede undersøgelser viste, at binyrebarkinsufficiens forekommer hos næsten alle børn i løbet af de første dage efter ophør af glukokortikoidbehandling for ALL hos børn. De fleste børn kom sig inden for et par uger, men et lille antal børn havde vedvarende binyrebarkinsufficiens i op til 34 uger.De inkluderede undersøgelser evaluerede flere risikofaktorer for (langvarig) binyrebarkinsufficiens. For det første undersøgte tre studier, herunder to RCT’er, forskellen mellem prednison og dexamethason med hensyn til forekomst og varighed af binyrebarkinsufficiens. I RCT’erne blev der ikke fundet nogen forskelle mellem prednison- og dexamethasonarmene. I den anden (observationsundersøgelse) blev børn, der fik prednison, hurtigere raske igen end børn, der fik dexamethason. For det andet syntes behandling med fluconazol at forlænge varigheden af binyrebarkinsufficiens, hvilket blev evalueret i to undersøgelser. I en af disse undersøgelser blev det rapporteret, at effekten kun var til stede, når børnene fik fluconazol i en dosis på over 10 mg/kg/d. Endelig evaluerede to undersøgelser tilstedeværelsen af infektion, stressepisoder eller begge dele som en risikofaktor for binyrebarkinsufficiens. I den ene af disse undersøgelser (et RCT) fandt forsøgsforfatterne ingen sammenhæng mellem tilstedeværelsen af infektion/stress og binyrebarkinsufficiens. I den anden undersøgelse blev det konstateret, at øget infektion var forbundet med længerevarende binyrebarkinsufficiens.
Forfatternes konklusioner: Vi konkluderede, at binyrebarkinsufficiens almindeligvis forekommer i de første dage efter ophør af glukokortikoidbehandling for ALL hos børn, men den nøjagtige varighed er uklar. Der forelå ingen data om niveauerne i hypothalamus og hypofyse; derfor kunne vi ikke drage nogen konklusioner vedrørende disse resultater. Klinikere kan overveje at ordinere glukokortikoiderstatningsterapi i perioder med alvorlig stress i de første uger efter ophør af glukokortikoidbehandling for ALL i barndommen for at reducere risikoen for livstruende komplikationer. Der er imidlertid behov for yderligere forskning af høj kvalitet for at informere evidensbaserede retningslinjer for glukokortikoiderstatningsterapi. der bør lægges særlig vægt på patienter, der modtager fluconazolbehandling og måske lignende svampemidler, da disse behandlinger kan forlænge varigheden af binyrebarkinsufficiens, især når de administreres i en højere dosis end 10 mg/kg/d. Endelig ville det være relevant at undersøge forholdet mellem nuværende infektion/stress og binyrebarkinsufficiens yderligere i en større, separat undersøgelse, der er specielt designet til dette formål.