Homocystein og MTHFR-mutationer

Homocystein er et kemisk stof i blodet. Det dannes, når aminosyren methionin, som er en byggesten i proteinerne i vores mad og krop, nedbrydes naturligt (dvs. metaboliseres) for at blive udskilt i urinen (figur). Under denne nedbrydningsproces kan homocystein genbruges af vores krop til at blive genbrugt til at opbygge andre proteiner. Til denne genanvendelse har vi brug for vitaminerne B12, B6 og folat. Hvis en person har mangel på vitamin B12, B6 eller folat, kan homocystein ikke genbruges effektivt, og derfor ophobes det i blodet. For at genanvendelsen kan være mest effektiv, er det også nødvendigt med enzymet methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Arvelige mutationer i det gen, der fremstiller MTHFR-enzymet, kan føre til et enzym, der ikke er optimalt aktivt, og som følgelig kan føre til forhøjede homocysteinniveauer. Milde til moderate homocysteinforhøjelser er almindelige; ekstremt høje homocysteinforhøjelser er ualmindelige.

Baggrund

Personer med en sjælden genetisk tilstand kaldet homocystinuri har et defekt enzym, der får homocystein til at ophobe sig til høje niveauer i blodet. Sygdommen blev først beskrevet i 1962. Personer med homocystinuri udvikler alvorlige kardiovaskulære (påvirker hjerte og blodkar) sygdomme i teenage- og tyverne, foruden en række skelet- og neurologiske-udviklingsmæssige abnormiteter og øjenproblemer. Dette førte til opdagelsen af, at forhøjede homocysteinniveauer er en risikofaktor for udvikling af blodpropper i arterier og vener og for åreforkalkning (åreforkalkning). Mange mennesker i den almindelige befolkning har let eller moderat forhøjede homocysteinniveauer, kaldet homocysteinæmi. Dette kan skyldes arvelige mutationer i MTHFR-genet; sådanne mutationer er meget almindelige. Der findes andre årsager til forhøjede niveauer (tabel 1). I løbet af de sidste 20 år er der blevet forsket meget i forholdet mellem lette til moderat forhøjede homocysteinniveauer og MTHFR-mutationer og risikoen for hjerte-kar-sygdomme og blodpropper.

Homocystein

Hvordan måles homocystein? Hvad er et normalt niveau?

Homocystein måles ved hjælp af en blodprøve. Det er typisk ikke nødvendigt, at en person skal være fastende til blodprøven. Der er lidt varierende klassifikationer for, hvad der betragtes som et forhøjet homocysteinniveau, fordi normale og unormale værdier fastsættes af de enkelte laboratorier. Typisk betragtes et niveau <15 µmol/L som normalt; nogle gange angives den øvre grænse for normalværdien som 14, andre gange som 13 µmol/L. Et niveau mellem 15 og 30 µmol/L betragtes som let forhøjet, mellem 30 og 60 µmol/L betragtes som moderat forhøjet, og >60 µmol/L betragtes som alvorligt forhøjet. Forhøjede niveauer er almindelige: op til 5 % til 7 % af den almindelige befolkning har et let forhøjet homocysteinniveau. Personer med den sjældne homocystinuri har typisk niveauer på >100 µmol/L.

Hvilke risici er der for en person med forhøjede homocysteinniveauer?

a. Hjerte- og kardiovaskulær sygdom. Forhøjede homocysteinniveauer er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulær sygdom (se tabel 2). Jo højere niveauet er, jo højere er risikoen. Kardiovaskulær sygdom kan føre til koronararteriesygdom, hjerteanfald og slagtilfælde. Data viser dog, at risikoen kun er svagt forøget; i 2010 udsendte American Heart Association en erklæring om, at den ikke anser høje homocysteinniveauer i blodet for at være en væsentlig risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme.1

b. Blodpropper i venerne. Forhøjede homocysteinniveauer er forbundet med en øget risiko for blodpropper i venerne. Blodpropper i venerne kan opstå i ekstremiteterne, for det meste i benene, og kaldes dyb venetrombose (DVT); de kan også opstå i lungen og kaldes lungeemboli (PE). Jo højere homocysteinniveauet er, desto større er risikoen. Men (1) generelt er risikoen for DVT og PE kun svagt forøget, og (2) selv om forhøjet homocystein er en risikofaktor for en første episode af DVT eller PE, forudsiger det ikke en højere risiko for tilbagevendende blodpropper, når en patient er holdt op med at tage blodfortyndende medicin. Derfor har fund af forhøjet homocystein ingen indflydelse på, hvor længe en patient bør behandles med blodfortyndende medicin.

c. Graviditetskomplikationer. Forhøjede homocysteinniveauer er blevet observeret hyppigere blandt kvinder med visse graviditetskomplikationer, herunder præeklampsi (farligt forhøjet blodtryk under graviditeten), placentaabruption (hvor moderkagen løsner sig fra livmoderen) og tilbagevendende graviditetstab. Det ser dog ud til, at forhøjede homocysteinniveauer kan være en konsekvens af disse komplikationer snarere end en årsag. Forhøjede homocysteinniveauer observeres hyppigere blandt kvinder, der har et barn med en neuralrørsdefekt (en abnormitet i fosterets rygsøjle eller hjerne). Neuralrørsdefekter omfatter spina bifida (en åbning i fosterets rygsøjle) og anencefali (en alvorlig fødselsdefekt, hvor hjernen og kraniet ikke dannes korrekt). Ca. 20 % af de kvinder, der får et barn med en neuralrørsdefekt, har et unormalt homocysteinmetabolisme. Det anbefales, at alle kvinder i den fødedygtige alder tager en multivitamin, der indeholder 0,4 mg folinsyre om dagen, for at mindske risikoen for neuralrørsdefekter hos deres børn. Denne anbefaling er uafhængig af en persons homocysteinniveau. En højere dosis folinsyre, normalt 4 mg, kan anbefales, hvis kvinden tidligere har fået et barn med en neuralrørsdefekt.

d. Andre. Homocystein er blevet undersøgt som en risikofaktor for flere andre sygdomme, herunder autisme, kognitiv svækkelse eller demens, depression, Downs syndrom, osteoporose, bevægelsesforstyrrelser, migræne, multipel sklerose og polycystisk ovariesyndrom. På nuværende tidspunkt betragtes testning for homocystein i disse sammenhænge som forsøg.

Hvordan forårsager forhøjet homocystein hjerte-kar-sygdomme og blodpropper i venerne?

Det er ikke klart, om forhøjet homocystein forårsager, at blodet lettere størkner, eller om det blot er en markør for en øget risiko for størkning. Observationerne af, at homocysteinniveauet kan sænkes effektivt med B6-vitamin, B12-vitamin og folinsyre, men at en sådan sænkning ikke fører til et fald i hjerte-kar-sygdomme eller venesygdomme (DVT og PE), tyder på, at homocystein blot er en markør for en øget kardiovaskulær risiko og ikke årsagen til denne risiko. I overensstemmelse hermed erklærede American Heart Association i 2010, at der ikke er etableret en årsagssammenhæng mellem homocysteinniveauet og åreforkalkning (åreforkalkning).1

Kan homocysteinniveauet sænkes? Hvis ja, hvordan?

Ja, det kan sænkes. Folinsyre (også kaldet folat), B6-vitamin og B12-vitamin kan sænke homocystein i blodet. En god kilde til folinsyre er frugt og grøntsager (især grønne bladgrøntsager), og beriget brød og kornprodukter, linser, kikærter, asparges, spinat og de fleste bønner også. Daglig indtagelse af piller, der indeholder folinsyre, B6-vitamin, B12-vitamin eller en kombination af de 3, kan sænke homocysteinniveauet.

Hvem bør få testet deres homocysteinniveau?

Den eneste gruppe af personer, hvor testning synes indiceret, er unge personer, f.eks. <20 eller 30 år, der har haft et uforklarligt hjerteanfald, slagtilfælde, DVT eller PE, som vurderes for den sjældne homocystinuri, især hvis der er yderligere fysiske abnormiteter, der tyder på homocystinuri.

Den nuværende dokumentation tyder ikke på en fordel ved at teste homocysteinniveauet i andre grupper. US Preventive Services Task Force og American Academy of Family Physicians har begge konkluderet, at der ikke er tilstrækkelig evidens for at screene asymptomatiske voksne uden anamnese for koronar hjertesygdom for at forebygge hændelser med koronar hjertesygdom.2,3 Desuden er testning heller ikke gavnlig hos patienter, der har koronararteriesygdom, eller som har haft hjerteanfald eller slagtilfælde, fordi sænkning af homocysteinniveauet ikke ændrer risikoen for fremtidige tilbagevendende hændelser. Ekspertorganisationer, såsom Thrombosis Interest Group of Canada, har erklæret, at “på nuværende tidspunkt anbefales det ikke at teste for hyperhomocysteinæmi hos patienter med kardiovaskulær sygdom eller venøs tromboemboli (DVT og PE). Testning for MTHFR-mutationer anbefales ikke. Disse tests bør ikke være en del af et trombofili-screeningspanel. “4

Bør jeg behandles, hvis jeg har forhøjet homocystein?

Nej. Selv om indtagelse af et dagligt tilskud af folinsyre, B6-vitamin eller B12-vitamin effektivt kan sænke homocysteinniveauet i blodet, fører en sådan sænkning ikke til en nedsat risiko for hjerte-kar-sygdom, DVT eller PE. Derfor anbefales et sådant tilskud med folinsyre, B6-vitamin eller B12-vitamin til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme ikke på nuværende tidspunkt. Tilsvarende anbefales det heller ikke at behandle patienter med forhøjet homocystein og kardiovaskulær sygdom eller DVT eller PE.

MTHFR-mutationer

Baggrund

Nogle mennesker udvikler et forhøjet homocysteinniveau, til dels på grund af en genetisk disposition. Personer med mildere forhøjninger af homocystein kan have en mutation i et gen kaldet MTHFR (figur). MTHFR-genet producerer normalt et enzym, der hjælper med at regulere homocysteinniveauet i kroppen. Vi har alle 2 MTHFR-gener, 1 er nedarvet fra hver forælder. Nogle mennesker har en genetisk mutation i 1 eller begge deres MTHFR-gener. Personer med en mutation i 1 MTHFR-gen kaldes heterozygote; hvis der er mutationer i begge gener, kaldes personen homozygot eller sammensat heterozygot for mutationen/mutationerne.

Hvor almindelige er MTHFR-mutationer?

Den mest almindelige MTHFR-mutation kaldes MTHFR C677T-mutationen. Mutationen er ekstremt almindelig i visse etniske og geografiske befolkningsgrupper. I USA er ≈20 % til 40 % af hvide og latinamerikanske personer heterozygote for MTHFR C677T. Mutationen er mindre almindelig hos sorte (1 %-2 %). I Nordamerika, Europa og Australien har ≈8 % til 20 % af befolkningen 2 MTHFR C677T-mutationer, dvs. de er homozygote. Hos personer, der er heterozygote for en MTHFR C677T-mutation, er der nedsat enzymfunktion – ≈65 % af det normale. Hos personer, der er homozygote for MTHFR C677T, er der kun 30 % af den normale enzymfunktion.

En anden mutation kaldet MTHFR A1298C findes hos 7-12 % af den nordamerikanske, europæiske og australske befolkning og er mindre almindelig hos latinamerikanere (4-5 %), kinesere (1-4 %) og asiater (1-4 %). At være homozygot for MTHFR A1298C fører til 60 % af den normale enzymfunktion. Folk kan også have 1 unormalt MTHFR C677T-gen plus 1 unormalt MTHFR A1298C-gen; dette kaldes dobbelt heterozygot. Nedsat enzymfunktion kan også være resultatet.

Konsekvenser af at have en MTHFR-mutation

a. Kardiovaskulær sygdom, DVT og PE, graviditetskomplikationer. Selv om det at have en nedsat enzymfunktion af MTHFR kan føre til forhøjede homocysteinniveauer, gør det ikke nødvendigvis det; mange mennesker har normale homocysteinniveauer, især i lande som USA, hvor fødevarer er beriget med folinsyre. MTHFR-mutationer er i sig selv, i mangel af forhøjede homocysteinniveauer, ikke en risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme eller DVT og PE i lande, hvor fødevarer er beriget med folinsyre. De er ikke koagulationsforstyrrelser (trombofili). De fører ikke til og er ikke forbundet med graviditetskomplikationer, som f.eks. graviditetstab, præeklampsi og placentaabruption.

b. Andre lidelser. I løbet af de sidste 15 år har en række undersøgelser set på MTHFR-mutationer og risikoen for forskellige sygdomme. På tidspunktet for denne skrift var 615 medicinske lidelser blevet undersøgt, og størstedelen af arbejdet vedrørte homocysteinniveauer, trombose og risiko for hjerte-kar-sygdomme, kræftrisiko, neuralrørsdefekter, graviditetskomplikationer og psykiatriske sygdomme. Hidtil har undersøgelserne været modstridende, idet nogle viser, at MTHFR-mutationer er forbundet med disse yderligere lidelser, mens andre ikke viser nogen sammenhæng. Ofte har resultaterne været afhængige af den undersøgte befolknings etnicitet og geografiske placering, hvilket tyder på, at virkningerne kan være påvirket af andre genetiske eller miljømæssige faktorer.

Hvem bør testes for MTHFR-mutationer?

Der er ingen indikation for testning for MTHFR-mutationer i rutinemæssig klinisk praksis i nogen patientgruppe. I 2013 anbefalede American College of Medical Genetics, at MTHFR genetisk testning ikke bør bestilles som led i den kliniske vurdering af risiko for blodpropper eller tilbagevendende graviditetstab.5 De anbefalede 0,4 mg folinsyre pr. dag til alle kvinder i den fødedygtige alder, uanset MTHFR-status, for at reducere risikoen for neuralrørsdefekter. På samme måde anbefalede American College of Obstetricians and Gynecologists i 2013 ikke at screene kvinder for homocystein eller MTHFR “på grund af manglende sammenhæng mellem MTHFR C677T-polymorfismen og negative graviditetsresultater, herunder øget risiko for DVT og PE. “6

Skal jeg blive behandlet, hvis jeg har en MTHFR-mutation?

Nej. Patienten med DVT eller PE, kardiovaskulær sygdom eller graviditetskomplikation, som i modstrid med eksisterende faglige og evidensbaserede retningslinjer er blevet testet for MTHFR-mutationer og fundet at have 1 eller 2 af disse mutationer, bør behandles på samme måde som patienter, der ikke har mutationerne. Tilstedeværelsen af MTHFR-mutationer kræver ikke nogen særlig behandling, såsom tilskud med folinsyre, B6-vitamin eller B12-vitamin, og der opstår ingen yderligere bekymringer.”

Hyppigt stillede spørgsmål

• “Jeg har haft en DVT eller PE – skal jeg testes for homocystein eller MTHFR?” Nej. Selv om forhøjet homocystein er en markør for en øget risiko for DVT og PE, har det at finde forhøjede niveauer ingen indflydelse på behandlingen. MTHFR-mutationer er ikke koagulationsforstyrrelser (trombofili).

• “Jeg har haft en DVT eller PE, og min læge testede mig og fandt, at mit homocystein er forhøjet. Skal jeg tage folinsyre, B6-vitamin og B12 eller en kombination af de tre?” Nej. Selv om indtagelse af sådanne kosttilskud effektivt sænker homocystein, mindsker det ikke risikoen for tilbagevendende blodpropper.

• “Jeg blev testet og fandt ud af, at jeg har en MTHFR-mutation. Hvad nu?” At finde en MTHFR-mutation har ingen kliniske konsekvenser for patienten. Det forklarer ikke, hvorfor personen har udviklet en blodprop eller graviditetskomplikationer, og det har ingen indflydelse på behandlingen. MTHFR-mutationer er ikke en koagulationsforstyrrelse (trombofili), og testning bør ikke indgå i trombofili-testpaneler.

• “Jeg blev fundet at have en MTHFR-mutation. Skal mine familiemedlemmer testes for det?” Nej. Hvis man finder en mutation hos familiemedlemmer, vil det ikke forudsige negative medicinske resultater (kardiovaskulær sygdom, DVT, PE) og vil/skal ikke ændre behandlingen.

• “Jeg har haft uforklarlige graviditetstab og har vist sig at have forhøjet homocystein? Er der noget, jeg bør gøre anderledes under en fremtidig graviditet?” Nej. Enhver kvinde bør, uafhængigt af hendes homocysteinniveau og MTHFR-status, tage folinsyre under graviditeten (indeholdt i prænatale vitamintabletter).

• “Jeg har haft uforklarlige graviditetstab, præeklampsi eller placenta abruption og har fået konstateret MTHFR-mutationer. Hvad betyder det for en fremtidig graviditet?” Det har ingen betydning. Som enhver anden kvinde bør kvinden med MTHFR-mutationer tage en prænatal vitamintablet med folinsyre (0,4 mg) hver dag under hele graviditeten.

Anerkendelser

Vi takker Beth Waldron, Chapel Hill, NC, medstifter af Clot Connect (www.clotconnect.org) for kritisk diskussion.

Fodnoter