Design og overvågning af forsøget
I dette randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg sammenlignede vi Pregabalin med placebo til behandling af iskias. Forsøget blev gennemført i overensstemmelse med retningslinjerne for Consolidated Standards of Reporting Trials.19 Forsøgsprotokollen20 og den statistiske analyseplan21 er tidligere blevet offentliggjort og er tilgængelige sammen med den fulde tekst af denne artikel på NEJM.org. Den etiske godkendelse af forsøget blev givet af University of Sydney Human Research Ethics Committee. Forfatterne står inde for dataenes nøjagtighed og fuldstændighed og for forsøgets overensstemmelse med protokollen. Forsøget blev iværksat af investigatorerne og blev finansieret af National Health and Medical Research Council of Australia. Pfizer Australia leverede pregabalinkapslerne og de matchende placebokapsler gratis og gennemgik manuskriptet, inden det blev indsendt; Pfizer Australia havde ingen anden involvering i hverken forsøgets gennemførelse eller rapportering af forsøget. Investigatorerne beholdt fuld autonomi i forbindelse med forsøgets udformning, gennemførelse og rapportering.
Tilegnelse og rekruttering
Patienter, der besøgte en forsøgslæge som ambulante patienter i New South Wales, Australien, for moderat til svær iskias, blev taget i betragtning til rekruttering til forsøget. Potentielle deltagere kunne også screenes af klinikere, der ikke var involveret i forsøget (f.eks. fysioterapeuter), og de ville derefter blive henvist til en forsøgskliniker. Iskias blev i dette forsøg defineret som udstrålende smerter i det ene ben under knæet, ledsaget af nerve-rod- eller rygmarvsnerveinvolvering som angivet ved tilstedeværelsen af mindst et af følgende kliniske træk: dermatomale smerter i benet, myotomal svaghed, sensoriske underskud eller nedsat refleks, som bestemt af forsøgslægen. Kriterierne for at komme i betragtning omfattede også en aktuel episode af iskias, der havde været til stede i mindst 1 uge og højst 1 år, smerter i benene, der havde været mindst moderat intense eller havde resulteret i mindst moderat forstyrrelse af daglige aktiviteter i den foregående uge (som målt ved ændringer af punkt 7 og 8 i Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22 ), en alder på mindst 18 år og enten en tilstrækkelig forståelse af engelsk eller adgang til tolkningstjenester, således at deltageren kunne gennemføre forsøget.
Patienter blev udelukket fra deltagelse i forsøget, hvis de havde en kendt eller formodet alvorlig patologisk tilstand i rygsøjlen (f.eks, cauda equina-syndromet); hvis de var gravide, ammede eller planlagde at blive gravide (mænd og kvinder) i løbet af de første 8 uger af forsøget; hvis de overvejede eller planlagde at gennemgå en rygmarvskirurgi eller andre interventionelle procedurer (f.eks, en glukokortikoidinjektion) for iskias i løbet af de første 8 uger af forsøget; hvis de havde kontraindikationer for pregabalin; hvis de tog medicin mod neuropatiske smerter, antiepileptisk medicin, antidepressiv medicin eller beroligende medicin og ikke var i stand til at ophøre med at tage sådan medicin; eller hvis de havde svær depression eller selvmordstanker (en score på ≥20 på Patient Health Questionnaire 23 eller en score på 2 eller 3 på spørgsmål 9 i spørgeskemaet). Uddannede klinikere i forsøget forklarede forsøget til hver patient, indhentede skriftligt informeret samtykke fra hver patient, informerede forskerteamet om, at patienterne var blevet tilmeldt, og udleverede pregabalin eller placebo til patienten.
Randomisering og blinding
Randomiseringsskemaet blev genereret af en uafhængig investigator ved hjælp af en computerafledt tilfældig talsekvens. Pregabalinkapsler og matchende placebokapsler blev pakket i hvide, uigennemsigtige, forseglede beholdere på et centralt apotek i henhold til randomiseringsskemaet og blev derefter leveret til forsøgsklinikerne. Alt forskningspersonale, statistikere, forsøgsklinikere og patienter var uvidende om forsøgsgruppens tildeling under rekruttering, dataindsamling og analyse.
Versøgsregime og procedurer
Versøgsregimet bestod af prægabalin eller placebo samt medicinsk rådgivning (f.eks, råd til patienterne om at undgå sengeleje og forblive aktive og beroligelse med hensyn til årsagen til symptomerne, og at symptomerne normalt aftager med tiden).24 Hver patient modtog op til ni ugentlige konsultationer med forsøgsklinikeren for at begynde at tage den tildelte behandling, overvåge fremskridtene og justere dosis af pregabalin eller placebo i løbet af de første 8 uger af forsøget. Startdosis var 150 mg pregabalin pr. dag (75 mg to gange dagligt) eller tilsvarende placebo. Dosis blev justeret til maksimalt 600 mg pr. dag (300 mg to gange dagligt), afhængigt af patientens fremskridt og bivirkningerne ved hvert dosisniveau som vurderet af forsøgslægen. I standardforsøgsregimet blev dosis øget hver uge i 3 uger fra startdosis på 150 mg pr. dag til 300 mg pr. dag, derefter til 450 mg pr. dag og derefter til en vedligeholdelsesfase, der blev indledt med en dosis på 600 mg pr. dag i 4 uger; efterfølgende blev dosis gradvist nedsat i løbet af 1 uge, og regimet blev afbrudt. Hvis der blev rapporteret et tilstrækkeligt fald i smerter i benene (f.eks. smerter i benene vurderet som 0 eller 1 i mindst 72 timer), inden 8-ugers perioden var afsluttet, kunne dosisnedsættelsen til efterfølgende ophør af forsøgsregimet finde sted tidligere.
Patienterne kunne modtage yderligere medicinsk behandling, hvis forsøgslægen anså det for at være hensigtsmæssigt. En sådan behandling kunne omfatte fysiske terapier og kunne også omfatte andre analgetiske lægemidler (bortset fra adjuverende analgetiske midler), som ideelt set ville blive ordineret i overensstemmelse med Verdenssundhedsorganisationens smertestadium.25 Forsøgsklinikere blev bedt om ikke at ordinere visse lægemidler (antiepileptiske lægemidler, selektive serotonin-genoptagelseshæmmere, serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere, tricykliske antidepressiva, topisk lidokain og benzodiazepiner) eller at planlægge interventionelle procedurer. Hvis brugen af sådanne lægemidler eller procedurer var uundgåelig, fik patienterne lov til at stoppe med at tage pregabalin eller placebo, men kunne fortsat deltage i forsøget.
Resultater og dataindsamling
Det primære resultat var den gennemsnitlige smerteintensitetsscore for benet i løbet af de foregående 24 timer (på en numerisk smertevurderingsskala fra 0 til 10, hvor 0 angiver ingen smerte og 10 den værst mulige smerte; klinisk vigtig forskel, 1,5 point), som vurderet ved 8 uger; smerteintensitetsscoren for benet blev også evalueret ved uge 52, et sekundært tidspunkt for det primære resultat. Sekundære udfald var omfanget af funktionsnedsættelse som målt på Roland Disability Questionnaire for Sciatica (scorer spænder fra 0 til 23, hvor højere scorer indikerer større funktionsnedsættelse; klinisk vigtig forskel, 3 point), intensitet af rygsmerter (på en skala fra 0 til 10, hvor højere scorer indikerer mere smerte), global opfattet effekt (aktuelle symptomer sammenlignet med baseline, på en skala fra -5 til 0 , til +5 ), livskvalitet som målt på Short Form Health Survey 12, version 2 (på en skala fra 0 til 100, hvor højere scorer indikerer bedre livskvalitet), sygefravær på arbejdspladsen og brug af sundhedsydelser (i.e., brug af sundhedstjenester og medicin).
Data om alvorlige bivirkninger og bivirkninger blev indsamlet. En alvorlig uønsket hændelse blev defineret som enhver uønsket hændelse eller bivirkning, uanset årsagssammenhæng, der resulterede i døden, var livstruende, nødvendiggjorde hospitalsindlæggelse eller blev anset for at være en vigtig medicinsk hændelse. Andre data, der blev indsamlet, omfattede demografiske basisoplysninger, PainDETECT-score til screening for neuropatiske smerter26 , tilfredshed med forsøgsordningen, overholdelse af de ordinerede doser af forsøgsordningen og kendskab til forsøgsgruppens tildeling (patienterne blev bedt om at oplyse den forsøgsgruppe, som de troede, de var blevet tildelt). Resultaterne blev vurderet i ugerne 2, 4, 8 (det primære tidspunkt for det primære resultat), 12, 26 og 52 (sekundært tidspunkt for det primære resultat) enten ved hjælp af telefonisk kontakt med patienterne af uddannede forsøgsforskere eller ved hjælp af spørgeskemaer, som blev udfyldt af patienterne direkte via en sikker onlinedatabase.
Statistisk analyse
Vi fastslog, at en minimumsstikprøve på 204 patienter (102 pr. gruppe) ville være nødvendig for at give forsøget 90 % power til at påvise en klinisk vigtig forskel mellem grupperne på 1,5 point i benets smerteintensitetsscore på den numeriske 10-punkts smertevurderingsskala i uge 8 og til at påvise en klinisk vigtig forskel mellem grupperne på 3 point ud af 23 i omfanget af funktionsnedsættelse på Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 i uge 8. Antagelser for scoren for smerteintensitet i benet og omfanget af handicap omfattede et dobbeltsidet alfa-niveau på 0,05 og en gennemsnitlig standardafvigelse på 2,5 point.27 Den anslåede stikprøvestørrelse ville også tillade en tilbagetrækningsrate på 10 % og en rate af manglende overholdelse af forsøgsordningen på 20 %.
Analyserne blev udført uafhængigt af to statistikere ved hjælp af dummy-gruppetildeling og var baseret på intention-to-treat-princippet. Dobbeltsidede P-værdier på mindre end 0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans. Det primære resultat blev analyseret ved hjælp af lineære blandede modeller med gentagne foranstaltninger, der omfattede alle de bensmertescorer, der blev rapporteret efter randomisering, med baseline-ben-smertescoren og varigheden af bensmerter som kovariater. Justerede gennemsnitlige forskelle blev testet ved uge 8 (primært tidspunkt for det primære resultat) og ved uge 52 (sekundært tidspunkt for det primære resultat). Korrelationer inden for patienten blev modelleret ved hjælp af en sammensat symmetri-kovariansmatrix. Tilsvarende analyser blev anvendt på de sekundære resultater af omfanget af invaliditet, rygsmertens intensitet, global opfattet effekt og livskvalitet. Ujusterede gennemsnit og standardafvigelser blev beregnet for det primære resultat og for de sekundære resultater af omfanget af handicap, rygsmerternes intensitet, global opfattet effekt og livskvalitet.
Arbejdspladsfravær og anvendelse af sundhedsydelser blev beregnet som henholdsvis det kumulative antal timer og det kumulative antal indberettede sundhedsydelser mellem baseline og uge 52, og blev analyseret ved hjælp af kovariansanalyse med justering for varigheden af bensmerter ved baseline. Brugen af medicin (eksklusive forsøgsordningen) blev beregnet som den procentdel af patienterne, der blev rapporteret at tage mindst én medicin for deres bensmerter, og blev sammenlignet mellem forsøgsgrupperne ved hjælp af Fisher’s eksakte test. Antallet og forekomsten af alvorlige bivirkninger og uønskede hændelser blev rapporteret deskriptivt, og procentdelen af patienter i hver forsøgsgruppe, der havde mindst én hændelse, blev sammenlignet ved hjælp af Fisher’s eksakte test. Demografiske og kliniske karakteristika ved baseline, overholdelse af forsøgsordningen, vurdering af kendskab til forsøgsgruppens tildeling og tilfredshed med forsøgsordningen blev rapporteret deskriptivt. Multiple imputationer var ikke nødvendige, da mindre end 10 % af dataene for det primære resultat manglede.
Følsomhedsanalyser af det primære resultat og sekundære resultater (omfang af handicap, rygsmerteintensitet, global opfattet effekt og livskvalitet) blev udført ved hjælp af lineære modeller med gentagne foranstaltninger med brug af heterogen sammensat symmetri og spatial power covarians. Der blev foretaget en subgruppeanalyse for at vurdere, om tilstedeværelsen af neuropatiske smertekarakteristika, som var blevet identificeret ved hjælp af PainDETECT-spørgeskemaet ved baseline, var en modificerende faktor for behandlingseffekten. Uddybende statistiske metoder er blevet præsenteret i den offentliggjorte statistiske analyseplan.21 Post hoc-analyser omfattede tilføjelse af køn som en kovariat til hovedmodellen og analyse af fravær på arbejdspladsen hos kun de patienter, der havde været i beskæftigelse ved baseline. Analyserne blev udført ved hjælp af SAS-software, version 9.4 (SAS Institute).