Dine 12 vigtigste spørgsmål om crosslinking – besvaret!

Årlig Cornea Report

Følg nedenstående links for at læse andre artikler fra vores årlige Cornea Report:

An OD’s Guide to Corneal Transplant Options

Fixing a Hole: Sådan heles vedvarende epitheldefekter

Intruder Alert: Diagnosticering af corneal infiltrativ sygdom

For mange øjenlæger og patienter kan behandling af keratoconus (KCN) føles som at opretholde en uønsket status quo. På grund af fremskridt inden for specialiserede kontaktlinseteknologier er corneatransplantation nu kun nødvendig for 10-20 % af KCN-patienterne.1 Ikke desto mindre scorede disse patienter stadig på samme måde som dem med avanceret makuladegeneration på National Eye Institutes spørgeskema om visuel funktion i CLEK-undersøgelsen (Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus Study).2-5 En anden rapport fra samme gruppe fandt, at selvoplevet livskvalitetsscore for KCN-patienter fortsat falder over tid.6 Med en postuleret KCN-prævalens på én ud af 375 personer er sygdomsstabilisering og forbedring eller opretholdelse af livskvalitet topprioriteter.7

Siden udviklingen i 2003 er corneal crosslinking (CXL) hurtigt blevet den foretrukne behandling til kontrol med KCN-progressionen.8 Selv om CXL først blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) i 2016 (Avedros KXL-system og to fotoforstærkere, Photrexa og Photrexa viscous), har vi på Wills Eye Hospital i mange år kunnet tilbyde CXL-behandlinger til patienter i mange år i regi af kliniske forsøg. Som et resultat heraf har vi mange af disse patienter i samarbejde med kommunale klinikere.

Som med enhver ny behandlingsprocedure er der en indlæringskurve for klinikere, der skal forfine patientuddannelse og udvælgelsesproces samt andre protokoller vedrørende perioperativ behandling. En åben kommunikationskanal gør det muligt for vores Corneal Service at hjælpe klinikere med at opnå klinisk komfort med CXL i deres KCN-praksis. Her er 12 almindelige spørgsmål, som vores partnerlæger stiller; svarene kan hjælpe dig med at beslutte, hvordan du bedst kan uddanne dine KCN-patienter om CXL.

Fig. 1. Christopher Rapuano, MD, udfører standard en corneal crosslinking-protokol med det FDA-godkendte KXL-system.

Hvad er CXL, og hvordan virker det?

Crosslinking er en polymeriseringsproces, der omarrangerer monomerer til et tredimensionelt netværk af polymerer for at øge soliditeten af en molekylær struktur. Denne proces forekommer naturligt i vores kroppe, da bindevæv gradvist stivner med tiden. Med hjælp fra det endogene enzym lysyloxidase, der iværksætter de nødvendige oxidative reaktioner, dannes der yderligere kovalente bindinger (eller vævets “tværbindinger”) mellem og i kollagenfibriller – hvilket giver øget biomekanisk styrke i vævet.9

Typisk er de kumulative virkninger af naturlige tværbindingsreaktioner langsomme at manifestere. I slutningen af 1990’erne fastslog forskere fra universitetet i Dresden i Tyskland, at den fotokemiske induktionsproces var den mest klinisk anvendelige metode til at øge induktionen af tværbindinger i hornhinden og dermed skabe CXL.8 I denne undersøgelse blev der anvendt 0,1 % riboflavin (med 20 % dextran i opløsning) som fotosensibilisator til at absorbere en omhyggeligt kalibreret ultraviolet (UV) energidosis, hvorved tilgængelig vævssyre blev omdannet til singuletsyremolekyler. De resulterende reaktive oxygenarter har tilstrækkelig energi til at aktivere lysyloxidase-enzymvejen, hvilket fører til dannelse af nye kovalente bindinger i hornhindestromaet.

Studiet fra Dresden rapporterede, at alle de 23 progressive KCN-øjne, der blev behandlet, blev stabiliseret, idet 70 % viste maksimal keratometrisk udfladning med 2,01 D. Siden da har mange undersøgelser opnået lignende effektivitet med gode sikkerhedsprofiler hos KCN-patienter ved hjælp af den samme CXL-protokol, der involverer epithelfjernelse (figur 1).10-13

Figur 2a og 2b. Ovenfor, mætning af riboflavin set i hornhindestromaet efter riboflavinbelastning. Nedenfor, efter 30 minutters riboflavinbelastning med to minutters mellemrum, skal klinikere kontrollere for riboflavinfarvning i vandigt vand. Klik på nederste billede for at forstørre.

Hvad er riboflavins rolle under CXL?

Da de biotilgængelige iltmolekyler i cornea ikke kan aktiveres direkte af UV-lys, skal et fotosensibiliserende stof fungere som et mellemprodukt. Riboflavin katalyserer CXL’s fotokemiske reaktioner ved at overføre UV-energi (specifikt UVA fra 365nm til 370nm) til stromale iltmolekyler og derved omdanne stabile iltmolekyler til en mere reaktiv singletform. Disse reaktive iltarter sætter derefter gang i intrastromale oxidative reaktioner.

Hvis man antager, at UV-energi ikke er den begrænsende ressource, er kontinuerlig iltgenopfyldning og aktive riboflavinmolekyler afgørende for at opretholde den energioverførsel, der er nødvendig for at videreføre CXL-processen.

Dertil kommer, at mætning af hornhinden med riboflavin skaber en “afskærmende effekt”, hvor de respektive UV-energiniveauer, der når endothelet, linsen og nethinden, er titreret til en meget lavere intensitet end de faktiske tærskelværdier for celleskader. Hvis en riboflavinmættet hornhinde har en tykkelse på mindst 400 µm, er den UV-stråling, der overføres til endothelet, kun 0,18 mW/cm2 , mens den faktiske tærskelværdi for skader på endothelet er ca. 0,35 mW/cm2. Derefter er det energiniveau, der projiceres til at nå den krystallinske linse og nethinden, endnu lavere sammenlignet med de respektive skadetærskler for disse vævslag.14,15

Hvad er formålet med at fjerne epitelet i standard CXL-protokollen?

Den lipofile karakter af hornhindeepitelet og den lille porestørrelse af dets tætte forbindelser gør dette lag stort set uigennemtrængeligt for riboflavinmolekyler. Disse epitelbarriereegenskaber forhindrer effektiv og homogen riboflavinmætning i det målrettede stromale væv.16

Epitelet indeholder også enzymer med høje antioxidante egenskaber såsom asorbat- og tryptofanrester, som kan forhindre UV-gennemtrængning og fange reaktive oxygenarter. Desuden bremser tilstedeværelsen af en epithelbarriere iltopfyldningshastigheden under CXL-procedurer og reducerer dermed den samlede mængde af nye cellulære tværbindinger, der kan dannes. Når den samme standard CXL-protokol udføres med en intakt hornhindeoverflade, vil procedurens samlede effektivitet derfor være lavere end forventet. På den anden side kan de UV-transmissioner, der leveres til endothelet og dybere øjenvæv, på grund af ikke-homogen riboflavinmætning og reducerede riboflavinafskærmende virkninger være højere end tidligere beregnet.16,17

Klinikere bør ikke antage, at CXL kun er effektivt, når det ledsages af epithelafrensning. Selv om transepithelial CXL-applikationer (TE-CXL) i øjeblikket ikke er godkendt af FDA, undersøges modificerede behandlingsteknikker for at forbedre TE-CXL-effektiviteten.

Fig. 3. Krydshjulsstyring projiceres fra KXL-enheden på behandlingsstedet.

Hvordan udføres standard CXL-protokollen?

Topisk anæstesi anvendes ved fjernelse af de centrale 9 mm af epitelet for at sikre patientens komfort og give mulighed for hurtigere, mere homogen stromal mætning af Photrexa viscous (riboflavin 5′-phosphat i 20 % dextran oftalmisk opløsning) under CXL. Denne fase varer i 30 minutter med riboflavininstillation i intervaller på to minutter.10

Efter 30 minutter undersøges patienterne under spaltelampen for at sikre, at riboflavinet har mættet det tilsigtede behandlingsområde, og at det er til stede i vandlaget (figur 2a og 2b). I henhold til FDA’s godkendte indikationer skal klinikere udføre pachymetri efter påføring af riboflavin for at sikre, at hornhindetykkelsen er mindst 400 µm. Hvis den er mindre end 400 µm, skal hypotonisk Photrexa riboflavin administreres hvert femte til tiende sekund, indtil corneaen er rehydreret til 400 µm eller mere.10

Når det passende pachymetri-niveau er verificeret, bruger klinikerne KXL UV-enheden (Avedro) til anden fase af CXL-behandlingen, hvor 30 minutters UV-stråling (3mW/cm2 ) giver en samlet energidosis på 5,4 J/cm2.8 I UV-emissionsperioden instilleres Photrexa viskos i to minutters intervaller, mens operatøren opretholder korrekt centrering og afstand mellem enhed og øje. Den korrekte KXL-enhedsposition kan styres ved hjælp af projektionerne af korshårets billede (figur 3), som hjælper med at levere en optimal belysningsstråleprofil til den behandlede cornea.

Overskydende riboflavin kan skylles af med en afbalanceret saltopløsning ved afslutningen af en behandlingssession. Der indsættes en bandagekontaktlinse (BCL) efter instillation af topiske antibiotika og kortikosteroidmidler. BCL’en skal forblive på det behandlede øje i tre til fem dage eller indtil epitellukning (figur 4a og 4b).

Fig. 4a. Her er en blød kontaktlinse med bandage på øjet umiddelbart efter CXL-behandling på en patient, hvor corneal riboflavinmætning stadig er tydelig.

Fig. 4b. Epithelial sårlukning er stort set komplet på den samme patient kun tre dage efter behandling med CXL.

Hvad er anbefalingerne for patientvalg?

I 2016 fik standardprotokollen for CXL mærket indikationer i USA til behandling af patienter på 14 år eller derover med progressiv KCN eller corneal ektasi efter refraktive operationer. Det er imidlertid kendt, at sygdommens sværhedsgrad og progressionshastighed er mere aggressiv hos yngre patienter, når de ikke behandles. Derfor kan KXL-systemet og Photrexa/Photrexa viscous overvejes til off-label-anvendelse hos yngre patienter med en hornhindetykkelse på mindst 400 µm eller derover. KCN-patienter så unge som otte år er blevet rapporteret ved kliniske forsøg, men der skal indhentes særligt informeret samtykke fra patienterne og deres værger i disse tilfælde.18

Selv om FDA ikke har angivet nogen kontraindikationer, bør klinikere udvise omtanke, før de tilbyder CXL til ammende mødre og patienter, der er over 65 år gamle. Forskere anbefaler også på det kraftigste at undgå CXL i løbet af en graviditet. En nylig undersøgelse fandt topografiske, pachymetriske og biomekaniske beviser for KCN-progression i 100 % af den gravide patientgruppe.19 Dette fik forskerne til at anbefale at drøfte profylaktisk CXL med kvindelige patienter før familieplanlægning. Nogle europæiske lande er begyndt at tilbyde proaktivt CXL til kvindelige KCN-patienter, der planlægger graviditet på trods af manglende sygdomsprogression.20

Er KCN-progression nødvendig for at anbefale CXL?

Selv om KCN-progression er en del af on-label-indikationen for CXL-behandling, er der visse omstændigheder, hvor progression ikke er nødvendig før en CXL-konsultation. Kvindelige KCN-patienter, der planlægger at blive gravide, og patienter med høj risiko for progression er blot to potentielle kliniske eksempler.19,21

I henhold til den konventionelle KCN-plejemodel skal der manifestere sig en vis mængde meningsfulde ændringer i de kliniske parametre, før et nyt behandlingsforløb kan påbegyndes. Der sker imidlertid ofte en betydelig progression, før der træffes foranstaltninger på grund af manglende konsensus om den nøjagtige kliniske indikator og den tilsvarende størrelsesorden af ændringer, der udgør sygdomsprogression. Mange CXL-undersøgelser definerer KCN-progression som ændringer i løbet af en 12-måneders periode i nogen af følgende målinger: 1D eller mere i maksimal keratometri; 0,5D eller mere i myopi; 1D eller mere i astigmatisme; eller 10µm eller mere tab i det tyndeste pachymetriske punkt.10-12,20,22 Men med den begrænsede nøjagtighed af traditionelle topografer ved afbildning af den uregelmæssige hornhindeoverflade og KCN-patienters refraktive variabilitet kan disse retningslinjer resultere i en højere grad af falske positive resultater.

Alternativt anbefalede et ekspertpanel for nylig, at tilstedeværelsen af mindst to af tre kriterier kan fastslå progression: stejling af den forreste hornhindebøjning; stejling af den bageste hornhindebøjning; eller udtynding ved sammenligning af pachymetrisk fordelingsprofil fra periferi til tyndeste punkt.21 Selv om disse retningslinjer er nyttige, kræver de adgang til hornhindetomografi, der er i stand til at spore ændringer over tid, hvilket udgør en mulig udfordring for nogle komanagerende klinikere.

I betragtning af disse kliniske forhindringer konkluderede ekspertpanelet, der var sammensat af fire overnationale hornhindeforeninger, at der kan gives CXL-anbefalinger til KCN-patienter med højrisikoprofiler, selv om progression ikke er blevet dokumenteret.21

Bør jeg overveje CXL til patienter over 40 år?

Det korte svar er ja. KCN-patienter har tendens til at udvise en langsommere progression eller endog stabilisering i deres fjerde eller femte leveårti – sandsynligvis et biprodukt af aldersassocieret crosslinking. KCN-ekspressionen er imidlertid meget variabel, og alder alene er ikke altid et veldefineret slutpunkt for KCN. En retrospektiv journalgennemgang fra Wills Eye Hospital viste, at 24 % af de 186 øjne, der for nylig blev diagnosticeret med KCN, tilhørte patienter på 40 år eller derover.23

Dertil kommer, at da postoperativ ektasi kan opstå på et senere tidspunkt i livet end hos en typisk KCN-patient, har klinisk konsensus ikke defineret et aldersinterval for, hvornår ektasi typisk opstår, og hvornår progressionen kan aftage. Klinikere bør derfor afholde sig fra at bruge alder som en absolut kontraindikation for CXL-kandidatur.

Hvad er de generelle postoperative resultater og forventninger i forbindelse med CXL?

Den indledende fase af genopretning efter standard CXL er meget lig enhver procedure, der involverer fjernelse af hornhindeepitel. Selv om BCL’er giver terapeutisk beskyttelse og øget patientkomfort, oplever de fleste patienter stadig et vist okulært ubehag eller smerte, indtil epitheldefekten lukkes, hvilket normalt sker i løbet af tre til fem dage.24

Efter epithellukning forværres synsstyrken generelt eller svinger meget i løbet af den første måned, før den langsomt vender tilbage til baseline i løbet af den tredje måned. Patienterne kan opleve en let forbedring af synet mellem den tredje og sjette måned eller mellem den sjette og tolvte måned. Derudover opstår der typisk en stabiliseringstendens som den nye basislinje mellem måned seks og 12.10-12

Efter standard-CXL følger keratometri, pachymetri og forbigående CXL-haze-målinger også et lignende tidsmønster med yderligere stejling, udtynding og reduktion af hornhindens gennemsigtighed i løbet af den første måned. Disse tendenser vender typisk i løbet af de følgende to måneder, hvorefter patienterne langsomt vender tilbage til baselinekarakteristika. Nogle gange oplever disse patienter endda milde forbedringer, før de når et plateau med stabilisering (Figur 5).10-12

Det er vigtigt at afholde sig fra at misforstå disse umiddelbare postoperative tendenser som en forværring af KCN-sygdommen eller CXL-svigt. Samlet set findes der på trods af en epi-off CXL-protokol kun en kort periode under den umiddelbare postoperative genopretning, hvor patienterne kan føle sig visuelt kompromitteret. Dette skyldes, at patienterne bliver tilpasset med kontaktlinser eller kan genoptage brugen af kontaktlinser, før de når post-CXL-stabilisering.

Fig. 5. Et eksempel på topografisk udfladning set så tidligt som tre måneder efter standard (epi-off) corneal crosslinking-protokollen. Det venstre kort viser patientens præoperative aksiale topografi før operationen. Det midterste kort er den postoperative topografi i den tredje måned, og det højre kort viser en differensberegning, der afslører den topografiske forbedring i den tredje måned. Klik på billedet for at forstørre det.

Kan CXL-patienter forvente refraktive ændringer?

Studier har rapporteret varierende resultater for kugle, cylinder og sfærisk ækvivalent ved 12 måneder efter CXL-behandling. Nogle viser statistisk signifikante refraktive ændringer, mens andre ikke har registreret nogen bemærkelsesværdige forskelle.25-27 Forskere har rapporteret forbedringer i den samlede aberration af højere orden, sfærisk aberration og koma samt en gennemsnitlig topografisk udjævning på 1,6 D.10,28 Alligevel giver litteraturen ingen konsekvente korrelationer mellem ændringer i disse kliniske parametre og CXL-behandling.

Som følge heraf bør KCN-stabilisering fortsat være det primære mål for de nuværende tilgængelige CXL-protokoller. Inden CXL anbefales, bør patienterne informeres om, at kontaktlinser eller briller stadig vil være nødvendige efter CXL, og denne håndteringstilgang kan forbedre patienternes livskvalitet ved at reducere den frustration, der ofte er forbundet med hyppige optiske ændringer, når KCN ikke behandles.

Er CXL slør et problem?

Transient CXL haze kan ligne post-PRK corneal haze. Med erfaring kan klinikere imidlertid skelne de to enheder under spaltelampen. CXL haze skaber en støvlignende vævsforandring i de forreste til midterste stromale niveauer, mens PRK haze manifesterer sig i et retikuleret fibrotisk proliferationsmønster, der er lokaliseret til de subepitheliale til forreste stromale lag. I betragtning af de forskellige anatomiske udseende og den selvopløsende karakter af CXL haze er det usandsynligt, at det har de samme visuelle implikationer som PRK haze.24

Umiddelbart efter CXL-behandlingen vil konfokal mikroskopi afsløre keratocytapoptose og lacunært ødem i det forreste til midtstrømmale område. Efterhånden som områder med CXL-dunst og stromalt ødem begynder at vise forbedring ved udgangen af den første måned, vil klinikere se zoner med optisk diskontinuitet – eller demarkationslinjer – med et optisk snit under en spaltelampeundersøgelse (Figur 6).24

Og selv om blændingsnedsættelse er en mulighed i de første seks til otte uger, anvendes forbigående CXL-dunst og demarkationslinjedybde ofte som indikatorer for at afspejle behandlingens indtrængning og den deraf følgende stromale kollagenomdannelse. Efterhånden som keratocytterne langsomt genopfyldes, begynder lysets tilbagespredning at forsvinde, og områderne med CXL-dunst begynder at forsvinde mellem tre og seks måneder. Ofte vil sløret ofte være umærkeligt et år efter CXL. Aktuel steroidbehandling afbrydes ofte efter de første par uger efter proceduren, men de fleste tilfælde af CXL-haze forsvinder af sig selv med tiden uden yderligere terapeutiske indgreb; forskerne foreslår derfor, at aktuel steroidbehandling ikke afhjælper CXL-haze, og at langtidsbrug af steroider ikke er nødvendigt efter standard-CXL. En undersøgelse foreslog dog, at topiske steroider kan være berettiget, hvis der observeres vedvarende slør eller stromal ardannelse efter et år.24,29

Figur 6. Afgrænsningslinjerne visualiseres med optisk snit hos en patient, der modtog off-label behandling med CXL og Intacs hornhindeimplantat (AJL Ophthalmic).

Kan man udføre CXL uden at fjerne epitelet?

Standard epi-off CXL er minimalt invasiv og meget effektiv til at standse KCN-progressionen. Desuden er bivirkninger ualmindelige efter standard-CXL.10-13 Forskerne fortsætter dog med at undersøge leveringsmetoder for at øge komforten under og efter proceduren, forkorte den visuelle genopretningstid og reducere risikoen for potentiel infektion.

Holdelse af epitelet intakt reducerer diffusionshastighederne for riboflavin, UV-lys og ilt, som alle er afgørende for de fotokemiske reaktioner under CXL. Forskere har været i stand til at omgå epithelbarrierefunktionen ved at forstyrre tætte forbindelser med kemiske forstærkere såsom benzalkoniumklorid (BAK) og ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA). Disse corneale forstærkere inkorporeres i riboflavinopløsningen for at fremme penetreringen i corneastromaet. Nogle undersøgelser har imidlertid rapporteret om fladere demarkationslinjer og reducerede corneale stivgørende virkninger efter TE-CXL.30,31

Og selv om flere undersøgelser har rapporteret om højere regressionsrater med TE-CXL, er dens rate af bivirkninger også lavere end ved standard epi-off CXL. Desuden kan den mindre CXL-behandlingsdybde være fordelagtig i øjne med tyndere corneaer ved baseline. Patienter med lav risiko for progression og patienter, der er bekymrede for den visuelle genopretningstid, kan være rimelige kandidater til TE-CXL.24,30,31

Så længe effektiviteten af TE-CXL ikke er forbedret, vil vi fortsat anbefale standard epi-off CXL til KCN-patienter med stor sandsynlighed for progression eller aggressiv klinisk progression.

12. Hvornår skal jeg genindsætte kontaktlinser efter CXL?

En undersøgelse med konfokal mikroskopi viste, at epitheltykkelsen gradvist vender tilbage til det normale mellem tre og seks måneder efter standard CXL.24 Mange patienter har dog brug for kontaktlinse-rehabilitering for at fungere og kan ikke vente seks måneder, før de genoptager kontaktlinsebrug.

Vores personlige tilgang er at vedtage en strategi for tilpasning af linser, der tillader minimal eller ingen interaktion mellem den bageste linseoverflade og hornhindeepitelet, i betragtning af muligheden for vedvarende slør med forsinket epithelheling eller forstyrret epithelremodellering. Forskellige linsedesigns kan bidrage til at nå dette mål, herunder linser med cornea vaulting kapacitet, såsom hybrid-, scleral-, piggyback- og endda specialfremstillede bløde linser. Ud fra klinisk erfaring har vi fundet, at det ideelle tidspunkt for at overveje at genindsætte en linse er ca. fire til seks uger efter standard CXL eller to uger efter TE-CXL. Det er også klogt at understrege over for patienterne, især efter standard-CXL, at der kan forventes hyppige refraktive ændringer i deres kontaktlinser i løbet af de næste seks til 12 måneder.

Med fremkomsten af CXL er der indtrådt en ny æra inden for KCN-behandling, hvor klinikere ikke længere behøver at antage en passiv, reaktiv behandlingstilgang og kun tilbyde patienterne et tvunget valg mellem kontaktlinser og hornhindetransplantation. Med tidlig CXL-intervention for egnede kandidater og løbende overvågning efter CXL kan klinikere hjælpe patienterne med at bevare deres bedste synsfunktion og maksimalt udskyde det mulige behov for keratoplastik. Dagens kliniske fokus bør gå videre end blot at tilpasse kontaktlinser, efterhånden som KCN udvikler sig. Med tidlig påvisning af KCN, adgang til CXL og fremskridt inden for speciallinsedesigns kan klinikere hjælpe deres KCN-patienter med at leve livet fuldt ud.

Dr. Chang er direktør for Cornea Specialty Lenses på Wills Eye Hospital-Cornea Service og direktør for kliniske tjenester hos TLC Vision. Han er rådgivende bestyrelsesmedlem for International Keratoconus Academy, Gas Permeable Lens Institute og Optometric Cornea, Cataract and Refractive Society.

Dr. Rapuano er chef for Cornea Service på Wills Eye Hospital. Han har udgivet flere bøger, adskillige bogkapitler og over 175 peer-reviewede artikler, herunder har han været medforfatter til The Wills Eye Manual.

1. Godefrooij DA, Gans R, Imhof SM, Wisse RP. Landsdækkende reduktion i antallet af hornhindetransplantationer for keratoconus efter implementering af cross-linking. Acta Ophthalmol. 2016;94(7):675-8.
2. Davidson AE, Hayes S, Hardcastle AJ, et al. Patogenese af keratokonus. Eye (Lond). 2014;28(2):189-95.
3. Tuft SJ, Moodaley LC, Gregory WM, et al. Prognostic factors for the progression of keratoconus. Ophthalmology. 1994;101(3):439-47.
4. Gordon MO, Steger-May K, Szczotka-Flynn L, et al. Baseline factors predictive of incident penetrating keratoplasty in keratoconus. Am J Ophthalmol. 2006;142(6):923-30.
5. Kymes SM, Walline JJ, Walline JJ, Zadnik K, Gordon MO. Livskvalitet ved keratokonus. Am J Ophthalmol. 2004;138(4):527-35.
6. Kymes SM, Walline JJ, Zadnik K, et al. Ændringer i livskvaliteten hos personer med keratoconus. Am J Ophthalmol. 2008;145(4):611-7.
7. Godefrooij DA, de Wit GA, Uiterwaal CS, et al. Aldersspecifik forekomst og prævalens af keratoconus: en landsdækkende registreringsundersøgelse. Am J Ophthalmol. 2017;175;175:169-72.
8. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induceret collagen crosslinking til behandling af keratokonus. Am J Ophthalmol 2003;135(5):620-7.
9. Schumacher S, Mrochen M, Wernli J, et al. Optimeringsmodel for UV-riboflavin-corneal cross-linking. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):762-9.
10. Chang CY, Hersh PS. Corneal collagen cross-linking: en gennemgang af 1-årsresultater. Eye Contact Lens. 2014;40(6):345-52.
11. Hersh PS, Stulting RD, Muller D, et al. United States multicenter clinical trial of corneal collagen crosslinking for keratoconus treatment. Ophthalmology. 2017;124(9):1259-70.
12. Hersh PS, Stulting RD, Muller D, et al. Amerikansk multicenter klinisk forsøg med corneal collagen crosslinking til behandling af corneal ektasi efter refraktiv kirurgi. Ophthalmology. 2017;124(10):1475-84.
13. Raiskup F, Theuring A, Pillunat LE, Spoerl E. Corneal collagen crosslinking med riboflavin og ultraviolet-a lys ved progressiv keratokonus: ti års resultater. J Cataract Refract Surg. 2015;41(1):41-6.
14. Spoerl E, Mrochen M, Sliney D, Trokel S, Seiler T. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea. Cornea. 2007 May;26(4):385-9.
15. Schumacher S, Mrochen M, Wernli J, et al. Optimeringsmodel for UV-riboflavin-corneal cross-linking. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):762-9.
16. Bottós KM, Schor P, Dreyfuss JL, et al. Effekten af hornhindeepitel på ultraviolet-a- og riboflavinabsorption. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):348-51.
17. Richoz O, Hammer A, Tabibian D, et al. Den biomekaniske effekt af corneal collagen cross-linking (CXL) med riboflavin og UV-A er ilt-afhængig. Transl Vis Sci Technol. 2013;2(7):6.
18. Padmanabhan P, Rachapalle Reddi S, Rajagopal R, et al. Corneal collagen cross-linking for keratoconus hos pædiatriske patienter-langtidsresultater. Cornea. 2017;36(2):138-43.
19. Naderan M, Jahanrad A. Topografiske, tomografiske og biomekaniske hornhindeforandringer under graviditet hos patienter med keratoconus: en kohorteundersøgelse. Acta Ophthalmol. 2017;95(4):e291-e296.
20. Sandvik GF, Thorsrud A, Råen M, et al. Reducerer corneal collagen cross-linking behovet for keratoplastier hos patienter med keratokonus? Cornea. 2015;34(9):991-5.
21. Gomes JA, Tan D, Rapuano CJ, et al. Global konsensus om keratokonus og ektatiske sygdomme. Cornea. 2015;34(4):359-69.
22. Nordström M, Schiller M, Fredriksson A, Behndig A. Refraktive forbedringer og sikkerhed med topografistyret corneal crosslinking for keratoconus: 1-års resultater. Br J Ophthalmol. 2017;101(7):920-5.
23. Yildiz EH, Diehl GF, Cohen EJ, et al. Demografiske data for patienter over 50 år med keratokonus. Eye Contact Lens. 2009;35(6):309-11.
24. Mazzotta C, Hafezi F, Kymionis G, et al. In vivo konfokal mikroskopi efter corneal collagen crosslinking. Ocul Surf. 2015;13(4):298-314.
25. Cınar Y, Kürs¸at Cingü A, Turkcu FM, et al. Accelerated corneal collagen cross-linking for progressive keratoconus. Cutan Ocul Toxicol. 2014;33:168-71.
26. Kanellopoulos AJ. Langtidsresultater af et prospektivt randomiseret bilateralt øjesammenligningsforsøg med højere fluens, kortere varighed af ultraviolet a-stråling og riboflavin-collagen-crosslinking til progressiv keratokonus. Clin Ophthalmol. 2012;6:97-101.
27. Cummings AB, McQuaid R, Naughton S, et al. Optimizing corneal cross-linking in the treatment of keratoconus: a comparison of outcomes after standard- and high-intensity protocols. Cornea. 2016;35(6):814-22.
28. Vinciguerra P, Albè E, Trazza S, et al. Refraktiv, topografisk, tomografisk og aberrometrisk analyse af keratokoniske øjne, der gennemgår corneal cross-linking. Ophthalmology. 2009;116(3):369-78.
29. Kim BZ, Jordan CA, McGhee CN, Patel DV. Naturlig historie af corneal haze efter corneal collagen crosslinking ved keratoconus ved hjælp af Scheimpflug-analyse. J Cataract Refract Surg. 2016;42(7):1053-9.
30. Wollensak G, Iomdina E. Biomekaniske og histologiske forandringer efter corneal crosslinking med og uden epithel debridering. J Cataract Refract Surg. 2009;35(3):540-6.
31. Caporossi A, Mazzotta C, Paradiso AL, et al. Transepithelial corneal collagen crosslinking for progressiv keratoconus: 24 måneders kliniske resultater. J Cataract Refract Surg. 2013;39(8):1157-63.