Bernard Jeffrey McCullough blev født i Chicago, Illinois, og blev opdraget af sin mor, “Big Mama”. Han kendte knap nok sin far, og han havde to søstre, Bernita (Niecy Nash) og Stacy, og en storebror, Carl (Glynn Turman), og en lillebror, Darryl. I afsnittet “Sweet Home Chicago, Part Two” opdager Bernie, at hans far i virkeligheden var hans “onkel” Ellister (I samme afsnit nævner han over for sin niece, at hans far dukkede op til hans fødselsdagsfest og bad om penge. Da hans “onkel Ellister” var hans rigtige far, ville det gøre den mand, han talte om, til hans stedfar). Han besluttede sig for, at han ville være komiker. Da han leverede en pakke til en venlig kunde (som i virkeligheden var hans kommende svigerfar Lloyd), mødte han sin kommende kone Wanda (Kellita Smith). Han havde en hård start, men til sidst vandt han hendes hjerte, og de blev senere gift i 1996. Da Bernies karriere tog fart, flyttede de til Los Angeles. I den periode levede Bernie et lykkeligt liv med sin smukke kone i en femårig periode. I pilotfilmen må han tage sig af sine søsters tre børn: Jordan (Jeremy Suarez), Bryana (Dee Dee Davis) og Vanessa (Camille Winbush). I begyndelsen bliver hans tålmodighed dagligt sat på prøve af Vanessas attitude og Jordans usikkerhed, men efterhånden som serien skrider frem, begynder han at elske og støtte børnene, som om de var hans egne.
Han truer ofte med at slå sine børn og siger ting som: “Bust yo head ’till the white meat shows!” og “Excuse me, America…I gotta go stunt one of them kids growth”. Mac talte altid til publikum og tiltalte dem som “Amerika”. Showet er lidt af en parodi på en reality-serie.
I seriens finale får han et elektrisk stød, og da han kommer sig, bekymrer han sig om, hvad der vil ske med hans “engle”, hvis der skete noget med ham. Han beslutter sig for at lære Jordan at være mere maskulin (bl.a. lærer han ham at lave en “Mac Sandwich”) og Bryana at være mere forsigtig med de ting, hun bruger (hvilket var årsagen til hans chok, fordi hun lagde en bagt kartoffel pakket ind i aluminiumsfolie i mikroovnen, og da han tåbeligt forsøgte at skære den af, fik han en elektrisk stød). Vanessa finder endelig et college, men ønsker ikke, at han skal være involveret. Med Wandas råd ændrer Vanessa sine følelser over for sin onkel, og de forsoner sig med hinanden. Bernie opdager, at Jordan har udnyttet hans venlighed, og i seriens sidste scene tager Bernie den iPod tilbage, som han købte til ham.
I modsætning til den virkelige Bernie Mac var Bernie McCullough (tv-figuren) gift og havde ingen børn; i det virkelige liv var Bernie Mac dog gift og havde en datter. Bernie Mac tog sig ikke af sin søsters tre børn, efter at hans datter var flyttet hjemmefra. “I virkeligheden er historien en blanding af to virkelige hændelser: Mac tog kortvarigt imod sin gangsterbøssede niece Toya og hendes datter Monique; mens en af hans venner måtte opfostre sin junkiesøsters børn på lang sigt.” Mac diskuterede en fiktiv forældremyndighedsordning med sin søsters børn i en stand-up rutine, som til sidst blev vist i stand-up showet The Original Kings of Comedy og den tilhørende Spike Lee film. Denne rutine indeholdt den spirende idé til Bernie McCulloughs forældremyndighed over sine niecer og nevøer i The Bernie Mac show.
Fra 2005 til 2009 var karakteren Bernie en af de officielle U’z Guys på Chicagos tv-station The U. The U’z Guys er en opstilling af alle de mandlige hovedpersoner fra stationens tv-programmer. Bernie blev fjernet fra lineupen, da The Bernie Mac Show blev fjernet fra stationens program.