|
|
 Dryk version |
Nummer 64 januar 2005
ALKOHOLISK LIVERSYGDOM
Leveren er et af de største og mest komplekse organer i kroppen. Den lagrer vital energi og næringsstoffer, fremstiller proteiner og enzymer, der er nødvendige for et godt helbred, beskytter kroppen mod sygdomme og nedbryder (eller metaboliserer) og hjælper med at fjerne skadelige giftstoffer, som f.eks. alkohol, fra kroppen.
Da leveren er det vigtigste organ, der er ansvarlig for omsætningen af alkohol, er den særligt sårbar over for alkoholrelaterede skader. Selv så få som tre drinks på én gang kan have giftige virkninger på leveren, når de kombineres med visse håndkøbsmedicin, f.eks. medicin, der indeholder paracetaminophen.
Dette nummer af Alcohol Alert undersøger diagnosticering og behandling af alkoholisk leversygdom (ALD), som er en alvorlig og potentielt dødelig konsekvens af alkoholindtagelse. En anden lidelse, hepatitis C, som også er omtalt her, findes ofte hos patienter med ALD.
ALD-FRA STEATOSIS TIL CIRRHOSIS
ALD omfatter tre tilstande: fedtlever, alkoholisk hepatitis og skrumpelever. Kraftigt drikkeri i så lidt som et par dage kan føre til “fed lever” eller steatose – det tidligste stadium af alkoholisk leversygdom og den mest almindelige alkoholinducerede leverlidelse. Steatose er kendetegnet ved en overdreven ophobning af fedt i levercellerne. Denne tilstand kan dog vendes, når man holder op med at drikke.
Drikker man meget i længere perioder, kan det føre til en mere alvorlig og potentielt dødelig tilstand, alkoholisk hepatitis – en betændelse i leveren. Symptomerne omfatter kvalme, mangel på appetit, opkastninger, feber, mavesmerter og ømhed i maven, gulsot og undertiden mental forvirring. Forskere mener, at hvis drikkeriet fortsætter, fører denne betændelse hos nogle patienter i sidste ende til alkoholisk skrumpelever, hvor sunde leverceller erstattes af arvæv (fibrose), så leveren ikke længere kan udføre sine livsvigtige funktioner.
Anstedeværelsen af alkoholisk hepatitis er et rødt flag for, at skrumpelever snart kan følge efter: Op til 70 % af alle patienter med alkoholisk hepatitis kan i sidste ende udvikle skrumpelever (1). Patienter med alkoholisk hepatitis, der holder op med at drikke, kan få en fuldstændig helbredelse af leversygdommen, eller de kan stadig udvikle skrumpelever.
Levercirrhose er en af de vigtigste dødsårsager i USA (2,3). I 2000 var det den 12. vigtigste dødsårsag. Dødeligheden i forbindelse med cirrose varierer betydeligt mellem aldersgrupperne: De er meget lave blandt unge mennesker, men stiger betydeligt i den midaldrende alder. Faktisk er skrumpelever den fjerde hyppigste dødsårsag hos personer i alderen 45-54 år (4).
Andre faktorer ud over alkohol kan også påvirke ALD-udviklingen, herunder demografiske og biologiske faktorer såsom etnisk og racemæssig baggrund, køn, alder, uddannelse, indkomst, beskæftigelse og en familiehistorie med alkoholproblemer (5).
Kvinder har en højere risiko end mænd for at udvikle skrumpelever (6). Denne højere risiko kan skyldes forskelle i den måde, hvorpå alkohol optages og nedbrydes. Når en kvinde drikker, når alkoholen i hendes blodstrøm op på et højere niveau end hos en mand, selv om begge drikker den samme mængde. De kemikalier, der er involveret i nedbrydningen af alkohol, er også forskellige mellem mænd og kvinder. For eksempel kan kvinders maver indeholde mindre af et nøgleenzym (alkoholdehydrogenase), der er nødvendigt for den første nedbrydning af alkohol. Det betyder, at en kvinde nedbryder alkohol langsommere og udsætter sin lever for højere alkoholkoncentrationer i blodet i længere tid (7) – en situation, der potentielt er giftig for leveren. Forskelle i den måde, hvorpå en kvindes krop nedbryder og fjerner alkohol, kan også hænge sammen med, hvor meget og hvor ofte hun drikker, det faktum, at der findes østrogen i hendes krop, og endda hendes leverstørrelse (8).
DIAGNOSIS
Diagnosticering af ALD er en udfordring. En historie med stort alkoholforbrug sammen med visse fysiske tegn og positive laboratorieprøver for leversygdom er de bedste indikatorer for sygdom. Alkoholafhængighed er ikke nødvendigvis en forudsætning for ALD, og ALD kan være vanskelig at diagnosticere, fordi patienterne ofte minimerer eller benægter deres alkoholmisbrug. Endnu mere forvirrende er det faktum, at fysiske undersøgelser og laboratoriefund måske ikke specifikt peger på ALD (9).
Diagnosen er typisk afhængig af laboratorieprøver af tre leverenzymer: gamma-glutamyltransferase (GGT), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT). Leversygdom er den mest sandsynlige diagnose, hvis AST-niveauet er mere end dobbelt så højt som ALT-niveauet (9), et forhold, som nogle undersøgelser har fundet hos mere end 80 procent af patienter med alkoholisk leversygdom. Et forhøjet niveau af leverenzymet GGT er en anden målestok for stort alkoholforbrug og leverskade. Af de tre enzymer er GGT den bedste indikator for overdrevent alkoholforbrug, men GGT findes i mange organer og forøges også af andre stoffer, så høje GGT-niveauer er ikke nødvendigvis ensbetydende med, at patienten misbruger alkohol.
BEHANDLING
Behandlingsstrategier for ALD omfatter livsstilsændringer for at reducere alkoholforbrug, cigaretrygning og fedme; ernæringsterapi; farmakologisk behandling; og eventuelt levertransplantation (i tilfælde af skrumpelever).
Livsstilsændringer
-Abstinens fra alkohol er afgørende for at forhindre yderligere leverskader, ardannelse og muligvis leverkræft; det synes at være til gavn for patienter på alle stadier af sygdommen. Selv om kun få undersøgelser har set specifikt på virkningerne af afholdenhed på udviklingen af ALD, har stort set alle undersøgelser vist, at afholdenhed fra alkohol er gavnlig (10,11).Mange mennesker, der drikker alkohol, ryger også cigaretter, og europæiske undersøgelser har vist, at arvævsdannelse i leveren sker hurtigere hos ALD-patienter, der har røget (12,13). Fedme er en anden faktor, der er forbundet med leversygdom – nærmere bestemt udvikling af fedtlever og ikke-alkoholisk steatohepatitis, en lidelse, der ligner alkoholisk hepatitis. Derfor er rygestop og opretholdelse af en sund vægt to yderligere foranstaltninger, som patienterne kan træffe for at reducere eller forhindre yderligere leverskader.
Behandling af alkoholisk leversygdom
Livsstilsændring (nedsættelse af alkoholforbrug, rygestop, vægttab).
Passende ernæringsmæssige, vitamintilskud.
Brug af pentoxifyllin eller prednison ved alkoholisk hepatitis.
Komplementær og alternativ medicin (f.eks, SAMe) ved skrumpelever.
Transplantation hos udvalgte abstinente patienter med svær sygdom.
Næringsmæssig behandling
Og selv om alkoholholdige drikkevarer indeholder kalorier, tyder forskning på, at disse kalorier under visse betingelser ikke har så stor værdi for kroppen som dem, der stammer fra andre næringsstoffer (14). Desuden lider mange alkoholikere af underernæring, hvilket kan føre til leverskader og nedsat leverfunktion (15). Mange alkoholikere indtager mindre end den anbefalede daglige mængde kulhydrater, proteiner, fedtstoffer, vitaminer (A, C og B, især thiamin ) og mineraler (som f.eks. calcium og jern).
For at forebygge disse mangler bør klinikere give alkoholikere en afbalanceret kost. Kosttilskud kan forebygge eller lindre nogle af alkoholens skadelige virkninger. F.eks. kan hjerneskader som følge af mangel på B1-vitamin, der kan føre til tilstande som Wernicke-Korsakoff-syndromet, til en vis grad vendes. Da B1-vitamin generelt kan administreres sikkert, anbefaler klinikere ofte, at alle alkoholikere under behandling får 50 milligram thiamin om dagen (enten ved injektion, hvis patienterne er indlagt på hospitalet, eller gennem munden). Alkoholikere bør også få tilskud af vitamin B2 (riboflavin) og B6 (pyridoxin) i de doser, der findes i standard multivitaminer. A-vitamin kan imidlertid være giftigt i kombination med alkohol og bør kun gives til alkoholikere, der har en veldokumenteret mangel, og som kan stoppe eller reducere deres drikkeri betydeligt (15).Ud over kosttilskud kan alkoholikere med moderat underernæring have gavn af behandling med anabole steroider (16). Disse forbindelser, som er afledt af det mandlige hormon testosteron, kan anvendes på kort sigt for at fremme den samlede krops “opbygning” og kan derfor hjælpe alkoholikeren til bedre at komme sig efter underernæring.
Tiltagende behandlinger
Studier med dyr hjælper forskerne med at finde andre kosttilskud, der kan hjælpe i behandlingen af leversygdomme. For eksempel kan indtagelse af visse sunde fedtstoffer (kaldet mellemkædede triglycerider eller MCT’er) være med til at reducere ophobningen af skadelige fedtstoffer i leveren (17,18). MCT’er er generelt kun tilgængelige i helsekostforretninger som kosttilskud.Oxidativ stress spiller en stor rolle i udviklingen af alkoholisk leversygdom. Oxidativ stress opstår, når skadelige iltmolekyler, eller frie radikaler, dannes i kroppen. Disse molekyler er stærkt ladede og meget ustabile. De forårsager cellulære ændringer i deres forsøg på at parre sig med det nærmeste tilgængelige molekyle, hvilket skader cellerne og ændrer deres funktion. Antioxidanter kan hjælpe med at forhindre denne skade forårsaget af frie radikaler.
En vigtig antioxidant, glutathion eller GSH, kan ikke bruges som et tilskud, fordi dette stof ikke kan komme direkte ind i de celler, der er truet af oxidativt stress. Forskere bruger imidlertid en forløberforbindelse, molekylet S-adenosylmethionin (SAMe), som kan trænge ind i cellerne og derefter nedbrydes for at danne den nyttige antioxidant. Da SAMe blev givet til patienter med alkoholisk skrumpelever i et klinisk forsøg, var der betydeligt mindre sandsynlighed for, at de døde eller havde brug for en levertransplantation inden for de næste 2 år, sammenlignet med patienter, der havde fået et inaktivt stof (dvs. placebo) (19). Desuden påviste undersøgelsen stort set ingen skadelige bivirkninger af SAMe-behandlingen. Denne fremgangsmåde ser således ud til at være lovende for behandlingen af patienter med ALD (20).
Farmakologisk behandling
Der findes ingen FDA-godkendt behandling for hverken alkoholisk cirrose eller alkoholisk hepatitis. Flere lægemidler er dog blevet anvendt “off label”, herunder pentoxifyllin (PTX) og kortikosteroider. PTX har vist sig at være effektivt hos patienter med svær alkoholisk hepatitis. Akriviadis og kolleger (21) behandlede 49 patienter med PTX og 52 patienter med placebo (vitamin B12) i 4 uger og fandt, at PTX forbedrede overlevelsen: 12 PTX-patienter døde (24,5 procent) sammenlignet med 24 placebo-patienter (46 procent).Og selv om kortikosteroider er den mest omfattende undersøgte behandlingsform for alkoholisk hepatitis, kan deres nytteværdi kun være kortvarig. Mathurin og kolleger (22) rapporterede en signifikant forbedret overlevelse efter 28 dage (85 procent vs. 65 procent) hos alvorligt syge patienter med alkoholisk hepatitis, men denne overlevelsesfordel strakte sig ikke meget længere end et år. De fleste investigatorer er enige om, at hvis der anvendes kortikosteroider, bør de forbeholdes patienter med den mest alvorlige leversygdom. Desuden har steroider veldokumenterede bivirkninger, herunder øget risiko for infektion, som i forvejen er betydelig hos patienter med alkoholisk hepatitis (9).
TRANSPLANTATION
Levertransplantation er i øjeblikket den eneste definitive behandling af svær (slutstadie) leversvigt. I alt 41 734 levertransplantationer med organer fra kadavere blev udført i USA mellem 1992 og 2001 (23). Heraf blev 12,5 % udført hos patienter med ALD, og 5,8 % blev udført hos patienter med ALD og en samtidig infektion med hepatitis C-virus (HCV), hvilket gør ALD til den næsthyppigste årsag (efter HCV-infektion alene) til transplantation (24).
ALD-patienter skal gennemgå en grundig vurdering for at afgøre, om de er egnede kandidater til transplantation. Denne screening omhandler eventuelle sameksisterende medicinske problemer, såsom hjerteskader, kræft, pancreatitis og osteoporose, som kan påvirke resultatet af transplantationen. Den omfatter også en psykologisk evaluering for at identificere de patienter, der er mest tilbøjelige til at forblive abstinente og overholde den strenge medicinske behandling, der følger efter proceduren (24).
For at transplantationen kan lykkes hos alkoholiserede patienter er det vigtigt, at de forbliver abstinente efter operationen og overholder et krævende medicinsk regime (f.eks. konsekvent tager den nødvendige antirejektionsmedicin). Ved rutinemæssigt at foretage psykiatriske vurderinger, før patienterne optages på listen over kandidater til transplantation, kan man identificere dem, der måske ikke er i stand til at opfylde disse kriterier (24).
På grund af manglen på donerede organer er transplantation til patienter med alkoholisk leversygdom fortsat kontroversiel, hovedsagelig på grund af bekymring for, at den transplanterede lever kan blive “spildt”, hvis en patient får tilbagefald til at drikke og også beskadiger den nye lever. Dog er tilbagefaldsraten hos patienter efter transplantation lavere end hos patienter, der behandles for alkoholisme, og alvorlige tilbagefald, der har negative konsekvenser for den transplanterede lever eller patienten, er sjældne. I modsætning hertil oplever patienter, der modtager en transplantation på grund af en infektion med hepatitis B- eller C-virus, typisk sygdomsrecidiv og er mere tilbøjelige til at miste den transplanterede lever på grund af recidiv af disse infektioner (24).
En anden bekymring er, at patienter med ALD ikke vil være i stand til at overholde antirejektionsmedicinregimet, men dette er ikke blevet understøttet af forskning. Leverafstødningsprocenten er den samme for patienter, der transplanteres for ALD, som for patienter, der transplanteres for andre typer leversygdomme, hvilket tyder på sammenlignelig overholdelse af antirejektionsmedicinen. Endelig blev det antaget, at ALD-patienter ville bruge flere ressourcer og dermed pådrage sig højere omkostninger end patienter uden ALD, men heller ikke denne antagelse er blevet bekræftet af forskningsresultater (25).I modsætning til disse negative antagelser om brugen af levertransplantationer hos ALD-patienter hævder mange klinikere, at ALD faktisk er en fremragende grund til levertransplantation. Den generelle forbedring hos patienter med ALD efter transplantation, herunder højere produktivitet og bedre livskvalitet, understøtter, at disse patienter overvejes til levertransplantation. Desuden kan de langsigtede omkostninger ved transplantation og den efterfølgende behandling af den alkoholiserede patient meget vel være lavere end omkostningerne ved behandling af alkoholisme og ALD uden transplantation (26).
SUMMARUM
Leveren er et af de største organer i kroppen. Den udfører mange af de vitale funktioner, der er nødvendige for at opretholde et godt helbred. Leveren er bemærkelsesværdigt modstandsdygtig over for sygdom og infektion og kan faktisk under visse omstændigheder endda generere helt nye dele af sig selv for at erstatte de syge dele.
Alkohol er et giftstof, der er særligt skadeligt for leveren, og alkoholisk leversygdom – især skrumpelever – er en af de vigtigste årsager til alkoholrelateret død. Det er ikke alle, der drikker meget, der udvikler ALD. Andre faktorer ud over alkohol har også indflydelse på udviklingen af sygdommen, herunder demografiske, biologiske og miljømæssige faktorer. Ikke desto mindre kan det at stoppe med at drikke bidrage til at lindre eller endog vende ALD, især i de tidlige stadier af sygdommen.Behandlingen af ALD omfatter livsstilsændringer, såsom at stoppe eller mindske alkoholforbruget, holde op med at ryge og opretholde en sund vægt. Sundhedsplejersker kan ordinere medicin, såsom pentoxifyllin eller prednison, i tilfælde af alkoholisk hepatitis. Og patienterne ønsker måske at søge ernæringstilskud eller komplementær og alternativ medicin, som f.eks. SAMe ved skrumpelever. Alvorlig ALD behandles bedst med transplantation hos udvalgte abstinente patienter.
(1) Bird, G.L., and Williams, R. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease. Molecular Aspects of Medicine 10(2):97-105, 1988. (2) Yoon, Y.-H.; Yi, H.; Grant, B.F.; et al. Surveillance Report No. 60: Liver Cirrhosis Mortality in the United States, 1970-99. Washington, DC: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 2002. (3) Minino, A.; Arias, E.; Kochanek, K.D.; et al. Deaths: Endelig data for 2000. National Vital Statistics Reports 50: 1-107, 2002. (4) Mann, R.E.; Smart, R.G.; og Govoni, R. The epidemiology of alcoholic liver disease. Alcohol Research & Health 27(3): 209-219, 2003. (5) Jones-Webb, R. Drinking patterns and problems among African-Americans: Recent findings. Alcohol Health & Research World 22(4): 260-264, 1998. (6) Tuyns, A.J., og Péquignot, G. Større risiko for ascitisk skrumpelever hos kvinder i forbindelse med alkoholforbrug. International Journal of Epidemiology 13:53-57, 1984. (7) Frezza, M.; Di Padova, C.; Pozzato, G.; et al. Højt alkoholindhold i blodet hos kvinder: Den rolle, som nedsat gastrisk alkoholdehydrogenaseaktivitet og first-pass-metabolisme spiller. New England Journal of Medicine 322:95-99, 1990. (8) Ramchandani, V.A.; Bosron, W.F.; og Li, T.K. Forskningsfremskridt inden for ethanolmetabolisme. Pathologie Biologie 49:676-682, 2001. (9) Marsano, L.S.; Mendez, C.; Hill, D.; et al. Diagnostik og behandling af alkoholisk leversygdom og dens komplikationer. Alcohol Research & Health 27(3):247-256, 2003. (10) Powell, W.J., Jr., and Klatskin, G. Duration of survival in patients with Laennec’s cirrhosis. Indflydelse af alkoholafvænning og mulige virkninger af de seneste ændringer i den generelle behandling af sygdommen. American Journal of Medicine 44(3):406-420, 1968. (11) Merkel, C.; Marchesini, G.; Fabbri, A.; et al. Forløbet af galaktose-eliminationskapaciteten hos patienter med alkoholisk cirrose: Mulig anvendelse som en surrogatmarkør for død. Hepatology 24(4): 820-823, 1996. (12) Klatsky, A.L., and Armstrong, M.A. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis. American Journal of Epidemiology 136(10):1248-1257, 1992. (13) Corrao, G.; Lepore, A.R.; Torchio, P.; et al. Effekten af at drikke kaffe og ryge cigaretter på risikoen for skrumpelever i forbindelse med alkoholforbrug. En case-kontrolundersøgelse. European Journal of Epidemiology 10(6):657-664, 1994. (14) Pirola, R.C., and Lieber, C.S. The energy cost of the metabolism of drugs including ethanol. Pharmacology 7:185-196, 1972. (15) Lieber, C.S. Forholdet mellem ernæring, alkoholforbrug og leversygdom. Alcohol Research & Health 27(3):220-231, 2003. (16) Mendenhall, C.; Roselle, G.A.; Gartside, P.; et al. Forholdet mellem protein-kalorieunderernæring og alkoholisk leversygdom: En fornyet gennemgang af data fra to Veterans Administration Cooperative Studies. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 19(3):635-641, 1995. (17) Nanji, A.A.; Yang, E.K.; Fogt, F.; et al. Medium-chain triglycerides and vitamin E reduce the severity of established experimental alcoholic liver disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 277:1694-1700, 1996. (18) Nanji, A.A.; Jokelainen, K.; Tipoe, G.L.; et al. Mættede fedtsyrer i kosten vender inflammatoriske og fibrotiske ændringer i rottelever på trods af fortsat ethanoladministration. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 299:638-644, 2001. (19) Mato, J.M.; Camara, J.; Fernandez de Paz, J.; et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: Et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet klinisk multicenterforsøg. Journal of Hepatology 30(6):1081-1089, 1999. (20) Lieber, C.S. S-adenosylmethionin (SAMe): Dens rolle i behandlingen af leverlidelser. American Journal of Clinical Nutrition 76:1183S-1187S, 2002. (21) Akriviadis, E.; Botla, R.; Briggs, W.; et al. Pentoxifyllin forbedrer korttidsoverlevelsen ved alvorlig akut alkoholisk hepatitis: Et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Gastroenterology 119(6):1637-1648, 2000. (22) Mathurin, P.; Mendenhall, C.L.; Carithers, R.L., Jr.; et al. Kortikosteroider forbedrer korttidsoverlevelsen hos patienter med svær alkoholisk hepatitis (AH): Individuel dataanalyse af de sidste tre randomiserede placebokontrollerede dobbeltblindforsøg med kortikosteroider ved svær AH. Journal of Hepatology 36(4):480-487, 2002. (23) United Network for Organ Sharing (UNOS). Offentlige data fra UNOS/OPTN’s videnskabelige register. Tilgået i december 2002. Tilgængelig på http://www.unos.org. (24) Anantharaju, A., og Van Thiel, D.H. Levertransplantation for alkoholisk leversygdom. Alcohol Research & Health 27(3):257-269, 2003. (25) Campbell, D.A., Jr. og Lucey, M.R. Levertransplantation ved alkoholisk skrumpelever. In: Busuttil, R.W., og Klintmalm, G.B., eds. Transplantation of the Liver, 1st ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1996, s. 145-150. (26) Keeffe, E.B. Comorbiditeter ved alkoholisk leversygdom, der påvirker resultatet af ortotopisk levertransplantation. Liver Transplantation and Surgery 3:251-257, 1997.
Ressourcer
Kildemateriale til denne Alcohol Alert blev oprindeligt offentliggjort i tidsskriftet Alcohol Research & Health, “Alcoholic Liver Disease”: Part I, An Overview” og “Alcoholic Liver Disease”: Part II, Mechanisms of Injury” (vol. 27, nr. 3 og 4, 2003).
Alcohol Research & Health er det kvartalsvise, peer-reviewed tidsskrift, der udgives af National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Hvert nummer giver et dybdegående fokus på et emne inden for alkoholforskning.
Bagnumre af Alcohol Research & Health og yderligere ressourcer kan downloades fra NIAAA’s websted, www.niaaa.nih.gov. Abonnementer kan fås hos Superintendent of Documents for $25. Skriv til New Orders, Superintendent of Documents, P.O. Box 371954, Pittsburgh, PA 15250-7954; eller fax 202/512-2250.Alt materiale i Alcohol Alert er offentligt tilgængeligt og må anvendes eller reproduceres uden tilladelse fra NIAAA. Kildeangivelse værdsættes.
Kopier af Alcohol Alert kan fås gratis hos
National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Publications Distribution Center
P.O. Box 10686, Rockville, MD 20849-0686.
Drykt versionUdarbejdet: Januar 2005