En 22-årig kvinde blev bragt til skadestuen af en veninde efter at have indtaget ca. 40 tabletter med 325 mg acetaminophen i et forsøg på selvmord fire timer tidligere. Hun nægtede at tage andre stoffer eller alkohol og havde ingen kendte helbredsproblemer. Hun klager nu over epigastrisk trængsel og kvalme, men har ikke kastet op og har ingen andre symptomer. Ved en undersøgelse er hun let svedlugt og bleg. Hendes vitale tegn er et blodtryk på 110/60, HR 100, RR 16/min og temperatur 37 C. Resten af hendes undersøgelse er ubemærket.
1) Er dette en potentielt toksisk dosis af acetaminophen?
2) Hvad ville din indledende behandling være?
3) Hvad ville du gøre, hvis hun indtog den samme mængde over en periode på 6 timer?
4) Hvad skulle håndteringen være, hvis hun præsenterede sig 24 timer efter indtagelse?
Kan Rumack-normogrammet anvendes, hvis hun indtog “Extended Relief” (“sustained release”) Tylenol
Acetaminophen
Acetaminophen absorberes hurtigt fra GI-kanalen med maksimale plasmaniveauer, der normalt forekommer efter 2 timer og næsten altid efter 4 timer. Når acetaminophen er absorberet, metaboliseres det af leveren ved glucoronidering (60 %), sulfatering (30 %), og en lille mængde (4 – 7 %) udskilles uændret i urinen. Hverken selve acetaminophen eller disse metabolitter er giftige. Normalt metaboliseres dog ca. 4 % af den indtagne dosis af hepatisk P450-oxidase med blandet funktion til en anaktiv toksisk intermediær metabolit (NAPQI), som normalt afgiftes ved konjugering med glutathion. I overdoseringssituationer udtømmes dette glutathion hurtigt, og frit ukonjugeret NAPQI binder sig kovalent til forskellige hepatocellulære makromolekyler, hvorved der opstår en centrilobulær hepatisk nekrose, som kan udvikle sig til fulminant leversvigt.
Tegnene og symptomerne på acetaminophenforgiftning kan inddeles i 4kliniske faser.
– Fase 1 forekommer mellem 0 og 24 timer og viser sig ved kvalme, anoreksi, opkastning og diaphorese. Paracetamol er imidlertid et af de få lægemidler, hvor patienten kan virke normal uden tegn og symptomer i de første 24 timer, på trods af indtagelse af en toksisk dosis. Derfor bør alle patienter, der præsenterer sig med en potentiel overdosis af en hvilken som helst art, få taget et acetaminophen-niveau for at udelukke co-toksicitet med acetaminophen.
Stadie 2 forekommer mellem 24 og 72 timer og er karakteriseret ved smerter i højre øvre kvadrant, forhøjelse af transaminaser og PT. Der kan også være forringelse af nyrefunktionen.
Stadie 3 er fra 72 til 96 timer og er karakteriseret ved følgerne af centrilobulær hepatocellulær nekrose, herunder hepatisk encefalopati, blødningsdiatese, hypoglykæmi og mulig død.
Stadie 4 begynder ved 4 dage til 2 uger, hvor der sker fuldstændig opløsning af hepatisk dysfunktion, hvis skaden i fase 3 ikke er irreversibel. Sammenfattende er acetaminophen-toksicitet vigtig, fordi tidlige symptomer kan være subtile, og indtræden af hepatotoksicitet, som er den vigtigste manifestation, er forsinket med flere dage efter indtagelsen. Hvis toksicitet ikke genkendes og behandles tidligt, resulterer det i betydelig morbiditet og mortalitet.
Det første acetaminophenniveau bør opgøres 4 timer efter indtagelse, da niveauer, der er opgjort før dette, ikke kan fortolkes, fordi absorption og distribution af lægemidlet måske ikke er fuldstændig. Hvis patienten præsenterer sig mere end 24 timer efter indtagelse, kan niveauet være nul på trods af toksicitet, så der bør udtages leverfunktionstest. Hvis det besluttes at indlægge og behandle patienten, skal der udtages en CBC, PT, PTT, BUN, kreatinin, elektrolytter, bilirubin og transaminaser og gentages hver 24. time indtil udskrivelsen.
For at fortolke serumacetaminophen-niveauet skal tidspunktet for indtagelsen fastlægges så nøjagtigt som muligt, og niveauet skal indtegnes på Rumack-Matthewnormogrammet. I tvivlstilfælde skal man vælge det tidligst mulige indtagelsestidspunkt (det værst tænkelige scenario). Normogrammet er baseret på en enkelt indtagelse i tid, så hvis patienten har taget pillerne over mange timer (flere indtagelser i tid), skal man vælge det tidspunkt, hvor de første piller blev indtaget, hvilket igen er det konservative værste tilfælde.
Behandlingen af overdosering med paracetamol er relativt ligetil. Som altid er førsteprioriteten vurdering og stabilisering af luftveje, vejrtrækning og kredsløb, idet man skal huske på, at størstedelen af overdoser hos voksne er blandede overdoser. Abnormiteter i vitale tegn eller mental status indikerer normalt tilstedeværelsen af et andet giftstof eller en anden sygdomstilstand ud over acetaminophenindtagelsen. Da acetaminophen absorberes så hurtigt fra mave-tarmkanalen, er mavetømning sandsynligvis kun gavnlig i de første to timer og aktiveret kul i de første fire timer efter indtagelse. Ved behandling af en blandet indtagelse kan disse foranstaltninger imidlertid være hensigtsmæssige for coingestant, selv om de ikke forventes at være til gavn for acetaminophen.
N-acetylcystein (NAC eller Mucomyst) er den specifikke antidot mod acetaminofentoksicitet. NAC, der gives inden 8 timer efter indtagelse, eliminerer mortaliteten og reducerer morbiditeten til få procent (8-timers-vinduet). Virkningen aftager efter 8 timer og yderligere efter 16 timer efter indtagelse. Hvis man undlader at erkende og behandle forgiftning med paracetamol inden for 16 timer, medfører det en ubetydelig morbiditet og dødelighed. NAC kan tilbageholdes i afventning af et lægemiddelniveau, hvis resultaterne foreligger inden for denne 8-timers periode. Det bør gives onspec, hvis indtagelsen fandt sted mellem 8 og 16 timer, og derefter fortsættes, hvis niveauet er inden for det toksiske område.
Indikationerne for NAC ved akut overdosis er:
– Toxisk niveau af acetaminophen på normogrammet
– Indtagelse > 140 mg/kg med intet niveau tilgængeligt inden for 8 timer
– Forhøjede LFT’er med anamnese om indtagelse af acetaminophen
– Acetaminophen-induceret leverskade
– Når der er tvivl på grund af flere indtag over tid eller et usikkert initialtidspunkt for indtagelse, give 24 timers NAC og derefter kontrollere leverfunktionstestene.NAC kan sikkert seponeres, hvis de er normale, da alle patienter medabnormale LFT’er får dem 24 timer efter indtagelse.
Den 24-timers protokol for NAC iv er:
150 mg/kg bolus over 15 minutter
50 mg/kg over 4 timer
100 mg/kg over 16 timer.
NAC bør også iværksættes selv efter 24 timer, hvis der er toksiske niveauer af acetaminophen eller tegn på åbenlys hepatotoksicitet. Ud over de traditionelle virkningsmekanismer som en glutathionerstatning, der binder NAPQI, kan NAC også have en antioxidantvirkning og en virkning på den hepatiske mikrocirkulation for at forbedre den hepatocellulære iltning. Der er nu beviser for, at sen (> 24 timer) indgift af NAC mindsker dødeligheden og morbiditeten ved acetaminopheninduceret fulminant leversvigt, og at NAC bør fortsættes, indtil der indtræder bedring. Det bør ikke glemmes, at levertransplantation er en mulig løsning i svære tilfælde.
Acetaminophen
Svage prognostiske tegn ( tidlige indikatorer )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normal
– grad III/IV encephalopati
– tid til APAP ( 8< 16 < 24 H )
– høj bili er omvendt korreleret ( skal leve længere for at få niveauet op )
– kroniske alkoholikere har generelt lave glutathionlagre, opskruet P450, dårlige næringsdepoter, men ingen solid dato for at alkoholikere er i øget risiko, brug samme normogram for hver
– leverenzymer stiger normalt ikke i 24 timer ved APAP hepatitis, topper i 3-4 dage, falder derefter hurtigt hvis leveren regenererer, falder langsomt i udbrændt lever
PT og bili vil sakke bagud, men fortsætter med at stige skyhøjt
Patofysiologi
– APAP – glucoronidering ( 60 % )
sulfatering ( 30 % ) – vigtigste rute hos børn
forandret i urinen ( 6 % )
alle ovenstående er ikke giftige
P450 – NAPQI + glutathion – urinen ( mere hos alkoholikere, phenobarb, DPH )
– NAPQI – elektrofil, oxidant produceret af P450
binder sig til hepatocytter, hvilket fører til cellelysis med frigivelse af transaminaser
centrolobulær nekrose ( højeste metaboliske aktivitet og længst væk fra periportal blodforsyning
detoxificeres ved konjugering med glutathion og udskilles i urinen som cysteinog
mercaptursyrekonjugater
Kliniske faser
1) 0 – – 24 timer
n,v,anoreksi, bleghed, utilpashed, diaphorese hvis store mængder
kan forekomme normal
2) 24 – 72 timer
bliver bedre ( symptomologi mindre udtalt )
RUQ smerter, forhøjelse af LFT og PT
forværring af renal fn, men lav BUN på grund af nedsat hepatisk ureadannelse
3) 72 – 96 timer
centrilobulær hepatocellulær nekrose
hepatisk encephalopati, blødningsdiathese, hypoglykæmi
koagulationsdefekter, gulsot, nyresvigt, myokardiepatologi
ARF, mulig død
4) 4 dage – 2 uger
komplet opløsning af hepatisk dysfn
Diagnose
– niveau på 4 timer gentag derefter Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bili, glukose, PT, PTT, INR
– hvis toksisk, gentag q 24 timer
Normogram
– baseret på enkelt indtagelse i tid
– hurtigt absorberet ( 30 – 120 minutter )
– peak normalt ved 2 timer, næsten altid ved 4 timer
– linjen har intet at gøre med APAP-metabolisme, kun med prognostiskeimplikationer
– har allerede 25 % fejlmargin indbygget
– hører ikke hjemme på normogrammet
flere indtag i tid
uoplyst tidsrum
1) sen med abnorm LFT og APAP-niveau 0 = Rx
2) tager mere end 150 mg/kg ( 12.5 gm ) i 24 timers periode
3) antager alt taget hos pt A for at antage worst case senario
4) toksisk dosis er 7.5 gm ( 140 mg/kg hos voksne )
– ved tvivl om flere indtag gives 24 timer med NAC, derefter kontrolleres LFT,d/c hvis normal
– alle pt med unormal LFT får dem inden 24 timer
Indikationer for NAC
Akut
– toksisk niveau
– indtagelse > 140 mg/kg uden niveau tilgængeligt inden for 8 timer
– forhøjede LFT’er med Hx af APAP indtagelse
– APAP induceret leverskade
Chronisk
– Hx af mere end anbefalet daglig dosis i flere dage og
forhøjet LFT
forhøjet LFT
persistent opkastning
serumniveau uoverensstemmende med terapeutisk dosis
– Prescott foreslog i 1971, at patienter med hepatisk nekrose næsten altid havde en T1/2 større end 4 timer, men man ved ikke, hvordan NAC ændrer farmakokinetikken (!st rækkefølge ) ; administration af NAC i usikre tilfælde har forrang
– når tiden ikke kendes, behandles hvis PT, LFT er oppe med et positivt niveau
Behandling
– ABC – abnormiteter tyder på medgift
– gastric emptying – sandsynligvis af ringe gavn efter 2 timer ( medmindre medgift)
– kul- hæmmer absorption hvis givet indenfor 4 timer
– NAC før 8 timer eliminerer mortalitet og bringer morbiditet til få % ( 8 timers vindue )
giv på spec. hvis indtagelse mellem 8 – 16 timer
-så hurtigt som muligt for hver patient
-toksisk område på normogram
-mere aggressivt med alkoholikere
– bliv ved med at give indtil bedre ved svær intox ( ingen vilkårlig tidsramme )
– godartet lægemiddel, intet tidspunkt er for sent
NAC
1) virker som glutathionsubstitut
2) øger syntesen af glutathion, regenererer glutathion
3) forbedrer stofskiftet gennem sulfatationsvejen(sulfatation er svovlafhængig og kan fungere som svovldonor)
4) antioxidant
har sulfhydrylgrupper og binder direkte
forbedret hepatisk blodgennemstrømning og O2-ekstraktion
kan interferere med WBC-migration i leveren
– 20 timers protokol :
150 mg/kg bolus over 15 minutter
50 mg/kg over 4 timer
100 mg/kg over 16 timer
– 48 timers protokol
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 timer
Referencer: Acetaminophen
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenøs acetylcystein i paracetamolinduceret fulminant hepatisk svigt: Et prospektivt kontrolleret forsøg. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Forbedring ved acetylcystein af hæmodynamik og ilttransport ved fulminant hepatisk svigt. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996