Během studia na NIU si Harris zahrál svou první velkou filmovou roli v basketbalovém dramatu Above the Rim, kde hrál po boku Tupaca Shakura, a objevil se v mnoha divadelních inscenacích různých mimobroadwayských her. Následně Harris hostoval na různých televizních a filmových scénách, než ztvárnil legendárního rockového kytaristu Jimiho Hendrixe ve filmu Hendrix společnosti Showtime z roku 2000.
Za roli Julia „Big Ju“ Campbella ve filmu Remember the Titans získal Harris v témže roce svou první nominaci na cenu NAACP Image Award za „vynikajícího herce ve vedlejší roli ve filmu“ spolu s nominací na cenu Blockbuster Movie Award za „oblíbeného herce ve vedlejší roli ve filmu“. V roce 2002 si zahrál v kultovním filmu Paid in Full v produkci Dame Dashe, natočeném podle skutečného příběhu tří harlemských drogových dealerů, kde Harris ztvárnil skutečného krále Azieho Faisona.
V prvních třech sériích původního seriálu HBO The Wire a v jedné epizodě páté série hrál Avona Barksdalea, volně založeného na skutečném Nathanu Barksdaleovi. Produkoval také vlastní debutové album Beautiful Wonderful, které mělo vyjít v roce 2005.
V červnu 2008 režisér Martin Guigui prozradil, že Harris byl obsazen do role Natea „Sweetwatera“ Cliftona ve filmu Sweetwater o prvním černošském hráči v NBA. V březnu 2018 byl film stále ve fázi předprodukce.
V roce 2009 si Harris zahrál ve filmu Just Another Day, kde ztvárnil úspěšného fiktivního rappera jménem A-maze. Film se soustředí na střet mezi mladým nadějným rapperem a starším rapperem na vrcholu své kariéry, přičemž toho prvního hraje Jamie Hector (jehož postava Marlo Stanfield měla podobnou roli s ohledem na Harrisovu postavu v seriálu The Wire).
V roce 2012 Harris vyprávěl film ESPN 30 for 30 Benji. Ve stejném roce si také zahrál Harolda „Mitche“ Mitchella v broadwayském obnovení hry Tennesseeho Williamse Tramvaj do stanice Touha; po boku Blair Underwoodové, Nicole Ari Parkerové a Daphne Rubin-Vegové.
V roce 2015 se znovu setkal s členem hereckého souboru The Wire Michaelem B. Jordanem ve filmu Creed, posledním díle série Rocky, a zopakoval si roli v jeho pokračování.