Úvod
Roztroušená skleróza (RS) je chronické neurozánětlivé onemocnění a nejčastější příčina neurologického postižení u mladých dospělých. Současná léčba snižuje počet záchvatů, ale nemusí zabránit dlouhodobé progresi. Osvětlení nových zhoršujících a ochranných faktorů u RS má proto zásadní význam. Téměř před 50 lety bylo zjištěno, že fragilita červených krvinek (RBC) je u RS zvýšená, a to ještě více během záchvatů (P<0,01).1 Tato pozorování byla až do několika posledních let opomíjena a nikdo se nezabýval vlivem fragility RBC a volného hemoglobinu (Hb) u RS. To se však v posledních letech změnilo.2-6 V roce 2009 byla popsána zhoršená fluidita membrán RBC u RS.2 V roce 2011 bylo prokázáno, že cirkulující volný Hb narušuje hematoencefalickou bariéru, což je doprovázeno ukládáním železa, peroxidací lipidů a perivaskulárním zánětem.3 V roce 2014 byla navržena chronická subklinická extravazace volného Hb jako důležitá neurodegenerativní složka u RS.4 V roce 2015 bylo zjištěno, že degradační produkty volného Hb poškozují myelin, přičemž globin spouští oxidativní zesíťování myelinového základního proteinu a hem přechází na lipidy, které se podílejí na lipidové peroxidaci.5 Ačkoli je počet RBC u pacientů s RS v normě, vykazuje inverzní korelaci s délkou trvání onemocnění a rozšířenou stupnicí stavu postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS).6 U dospělých jsou tři Hb’sexist: Major HbA (α2β2, ~96-97 %) a minoritní Hb’HbA2 (α2δ2, <3 %) a HbF (F pro fetální, α2γ2, <0,6 %).7 Dosud žádná studie nezpochybnila roli minoritních Hb dospělých u RS, které ovlivňují stabilitu RBC. V této studii jsme zkoumali souvislosti mezi hladinami HbA2 a skóre závažnosti RS (MS Severity Scores – MSSS).
Materiál a metody
Plán studie a výběr pacientů
Do studie bylo po získání písemného informovaného souhlasu zařazeno celkem 146 po sobě jdoucích pacientů s RS, kteří byli v období od ledna 2014 do března 2015 hospitalizováni na poliklinice RS ve Fakultní nemocnici Bezmialem. Kritéria pro zařazení vyžadovala, aby pacienti byli ve věku od 17 do 65 let a měli ukončené alespoň základní vzdělání. Studie byla zahájena po schválení etickou komisí Univerzitní nemocnice Bezmialem (číslo schválení: 71306642/050-01-04/78; datum schválení: 19. března 2014). Dva neurologové s klinickými zkušenostmi s RS potvrdili diagnózu podle revidovaných McDonaldových diagnostických kritérií (2010). Všichni pacienti podstoupili podrobné fyzikální vyšetření a anamnézu. Pacienti trpící jakýmkoli onemocněním spojeným s hypoxií (plicní onemocnění, srdeční nebo mozková příhoda) nebo užívající antiretrovirové léky byli vyloučeni z důvodu možné interference s hladinami HbA2. Rozsah fyzického postižení u pacientů s RS byl měřen pomocí EDSS. Byl použit zavedený MSSS, který se získá vydělením hodnoty EDSS z délky trvání onemocnění, aby reprezentoval závažnost onemocnění jako celek, nikoliv průřezově.8
Metodika analýzy minoritního Hb pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie
Vzorky krve byly odebrány do zkumavek Vacutainer (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) obsahujících kyselinu ethylendiamintetraoctovou. Vzorky krve byly uchovávány při teplotě 4 °C nejméně po dobu 1 týdne. Poté byly zpracovány na analyzátoru HLC-723 G7 (Tosoh Bioscience, Rivoli, Itálie). Tento analyzátor je plně automatizovaný systém vysokoúčinné kapalinové chromatografie používající činidla a podmínky speciálně navržené pro separaci a kvantifikaci HbA2, HbF a nejčastějších variant Hb.
Statistická analýza
Pro statistickou analýzu byl použit Number Cruncher Statistical System® 2007 (NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA). Jako popisná statistika byly použity hodnoty průměru, směrodatné odchylky, mediánu, četnosti, míry, minima a maxima. Pro kvantitativní proměnné bez normálního rozdělení byl použit Mannův-Whitneyho U-test pro porovnání dvou skupin a Kruskalův-Wallisův test pro porovnání tří a více skupin. Spearmanova korelace byla použita k určení korelací mezi kvantitativními proměnnými. Ke stanovení kombinovaného účinku modifikujících faktorů na MSSS byl použit zobecněný lineární model. Významnost byla hodnocena při hodnotách P<0,01 a P<0,05. K analýze rozdílných hladin HbA2 v různých lékových skupinách byl nejprve použit Kruskal-Wallisův test, pokud existoval obecný rozdíl mezi různými lékovými skupinami. Poté byla použita Bonferroniho korekce a Mannův-Whitneyho U-test pro analýzu rozdílů mezi různými lékovými režimy.
Výsledky
Tabulka 1 demonstruje demografické charakteristiky a léčebné skupiny studovaného souboru. Průměrný věk pacientů byl 39,21 ± 10,90 let; 101 případů (69,2 %) tvořily ženy a 45 (30,8 %) muži. S výjimkou pěti případů, které byly léčeny buď azathioprinem (n=2), natalizumabem (n=1), dimethylfumarátem (n=1) a cyklofosfamidem (n=1), zahrnovaly všechny léčebné skupiny 12 nebo více pacientů. Hladiny HbA2 byly vyšší u relabující remitentní RS než u progresivních případů (primárně progresivní RS + sekundárně progresivní RS), (2,17 versus 2,11 ), u nichž se rozdíl blížil významnosti (P=0,053).
  |
Tabulka 1 Demografické charakteristiky a léčebné skupiny studovaného souboru |
Tabulka 2 ukazuje všechny proměnné, které mohou případně ovlivňovat MSSS, včetně demografických a biochemických parametrů, a významnost, která byla stanovena pomocí Spearmanovy korelace. Všechny biochemické parametry uvedené v tabulce 2 byly v celé studované populaci v mezích normy (údaje nejsou uvedeny). Pomocí Spearmanovy analýzy bylo zjištěno, že věk a průměrný korpuskulární objem (MCV) mají významnou pozitivní korelaci s MSSS (R=0,396, P<0,001, resp. R=0,197, P=0,018). Na druhé straně věk začátku onemocnění, RBC a HbA2 měly významné negativní korelace s MSSS (R=-0,192, P=0,020; R=-0,180, P=0,031; a R=-0,186, P=0,025, v tomto pořadí). Hladiny HbA2 pozitivně korelovaly s RBC (R=0,292, P<0,001) a negativně s distribuční šířkou červených krvinek – směrodatnou odchylkou (RDWsd; R=-0,281, P=0,001). Mezi ostatními parametry krevního obrazu a HbA2 nebo MSSS jsme nezjistili žádnou souvislost. Mezi MSSS a Hb, železem, feritinem, vitaminem B12, kyselinou listovou, vitaminem D, hormonem stimulujícím štítnou žlázu a HbF nebyla zjištěna žádná korelace (P>0,05). Tabulka 3 ukazuje výsledky zobecněného lineárního modelu, který jsme použili pro přesnější vyhodnocení modifikujících faktorů na MSSS. V tomto modelu byl MSSS určen jako závislá varianta; zatímco věk, věk začátku onemocnění, RBC, MCV, HbA2 a kouření byly určeny jako možné kovarianty. Vyhodnocení ukázala, že navržený model působí vysoce významně (P<0,001), a ukázalo se, že věk a HbA2 statisticky významně ovlivňují MSSS. Pokud byl vyloučen vliv ostatních kovariant, zvýšení věku o jednu jednotku zvýšilo MSSS 1,018krát (odds ratio : 1,018, (1,001-1,035)]; P: 0,019). V případě HbA2, pokud byl vyloučen vliv ostatních kovariant, snižovalo zvýšení HbA2 o jednu jednotku MSSS 0,399krát (OR ; P<0,001) s mnohem větší významností.
 |
Tabulka 2 Analýzy proměnných, které korelují s MSSS |
 |
Tabulka 3 Výsledky zobecněného lineárního modelu MSSS |
Obrázek 1 je krabicový graf znázorňující medián hodnot HbA2 v různých léčebných skupinách. Skupiny zahrnující <12 pacientů byly vynechány. Kruskalův-Wallisův test odhalil významný rozdíl v hodnotách HbA2 mezi pěti různými léčebnými skupinami (P=0,033). Bonferroniho korekce výsledků Mannova-Whitneyho U-testu prokázala, že pacienti s RS léčení interferonem (IFN)-β1a měli výrazně vyšší hladiny HbA2 ve srovnání s pacienty léčenými glatiramer acetátem (P=0,002). Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi jiným lékovým režimem nebo neléčenou skupinou (P>0,05).
 |
Obrázek 1 Krabicový graf znázorňující medián hodnot HbA2 v různých léčebných skupinách. |
Diskuse
Dosud byl HbA2 považován většinou za nefunkční, avšak jen málo studií prokázalo pravděpodobnou ochrannou aktivitu HbA2 za stresových podmínek. Hladina HbA2 se zvyšuje během ischemických srdečních příhod a po zotavení klesá.9,10 HbA2 i HbF se zvyšují během infarktu myokardu,11 přesto pouze znak β-talasemie, který indukuje vyšší HbA2, snižuje riziko ischemické srdeční příhody.12 HbA2 a jeho denaturační produkt hemichrom A2 se vážou na membránové proteiny RBC ve větší míře než hlavní HbA nebo hemichrom A a vykazují vyšší stabilitu.13 Tepelná stabilita HbA2 je nejvyšší mezi nestabilními variantami Hb a nativním major HbA.14 HbA2 řídí tvar RBC prostřednictvím regulace kotransportu K-Cl a vyladění buněčného pH.15 Celkové hladiny Hb se liší u mužů a žen a hladiny volného Hb kolísají v závislosti na přítomnosti hemolytických stavů, např. infekcí. Na druhou stranu pohlaví, rasa ani infekce hladiny HbA2 neovlivňují.16,17 Měření hladin HbA2 by tedy poskytlo spolehlivé výsledky relevantní pro jeho zapojení do chronických onemocnění, což je do jisté míry analogické výhodám stanovení HbA1C u diabetu, které umožňuje stanovit glykemickou bilanci za delší období než průřezově. Ačkoli cirkulující volný Hb je vychytáván plazmatickým haptoglobinem, chronická hemolýza může systém vychytávání volného Hb/hem saturovat18. Proto může trvalý ochranný faktor proti hemolýze změnit průběh jakéhokoli chronického onemocnění, které je ovlivněno toxickými inzulty volného Hb.
V této studii bylo zjištěno, že věk vzniku onemocnění negativně koreluje s MSSS (R=-0,192, P=0,020), zatímco věk pacientů pozitivně koreluje s MSSS (R=0,396, P<0,001). Tato zjištění naznačují důvěryhodné údaje, protože pacienti s RS s dřívějším věkem začátku onemocnění mají mírnější průběh RS, zatímco pokračující proces onemocnění v dlouhodobém horizontu zhoršuje klinický stav a zvyšuje MSSS.19 Naše údaje, o nichž bude pojednáno později, jsou rovněž v souladu s předchozími zjištěními, která prokázala inverzní korelaci mezi počtem RBC a EDSS u pacientů s RS.6 V tomto současném šetření byla dvě statisticky nejvýznamnější zjištění: vyšší hladina HbA2 korelovala s vyšší hladinou RBC (R=0,357, P<0,001) a výrazně menším MSSS (P<0,001). Tato zjištění lze přičíst erytroprotektivnímu působení HbA2, které snižuje hemolýzu a následné uvolňování neurotoxického volného Hb.
Několik dalších údajů získaných v této aktuální studii tuto hypotézu dále posiluje. 1) Počet RBC negativně koreloval s MSSS (R=-0,180, P=0,031), což podporuje myšlenku, že menší hemolýza může snížit závažnost onemocnění RS. 2) MCV pozitivně koreloval s MSSS (R=0,197, P=0,018). Vyšší hodnoty MCV pravděpodobně odrážejí kompenzační erytropoézu proti vyšší chronické hemolýze, protože MCV v normálních mezích koreluje s aktivní produkcí retikulocytů.20,21 3) HbA2 negativně koreloval s RDWsd (R=-0,281, P=0,001). Podobně jako MCV i RDWsd v normálních mezích odráží rozsah aktivní erytropoézy a juvenilních RBC.22,23 Negativní korelace mezi HbA2 a RDWsd tedy pravděpodobně naznačuje menší stimulaci produkce RBC v důsledku nižší míry chronické hemolýzy u pacientů s vyšší hladinou HbA2.
Protože δ-talasemie jsou klinicky němé, HbA2 se většinou považuje za nefunkční. Mezi δ-globinovými geny primátů je však míra nesynonymních substitucí mnohem nižší než míra synonymních substitucí, což naznačuje jeho neprozkoumaný význam a evoluční zachování.24 Lidský lokus HBD genu kódujícího δ-globin se nachází uvnitř β-globinového genového klastru v chromozomální oblasti 11p15.5. V tomto případě se jedná o tzv. Celogenomový screening vazeb v sardinských rodinách s mnohočetnou RS pomocí 327 markerů odhalil vazby ve třech oblastech včetně 11p15.5.25 Další celogenomová screeningová studie v severských zemích s vysokou prevalencí RS pomocí typizace 399 mikrosatelitních markerů u 136 sourozeneckých párů odhalila 17 oblastí nad nominální významností včetně 11p15.5.26 11p15.5 je oblast, kde se nacházejí důležité imunoregulační geny a která podléhá epigenetické kontrole.27 Proto může gen HBD také působit haplotypové interakce s imunoregulačními geny.
Dalším nedávným zjištěním je, že řetězce Hb jsou exprimovány v lidském mozku;28 v současné době však nevíme, zda periferní hladiny Hb korelují s mozkovou expresí. Život ve vysokých nadmořských výškách zvyšuje HbA2 i HbF jako kompenzační reakce proti omezenému přísunu kyslíku.29,30 Nedávno jsme ukázali, že HbA2 a HbF korelovaly s hustotou epizod u bipolární poruchy, kde se mezi etiologiemi uvažuje o intermitentní mozkové hypoxii.31 Navíc součet HbA2 a HbF koreloval s hustotou epizod významněji.31 Přesto pouze HbA2, ale nikoli HbF, působil jako ochrana před poporodními epizodami u žen trpících bipolární poruchou s dokončeným těhotenstvím.31 Podobně analýza hladin HbF v této studii neodhalila žádnou korelaci mezi HbF a MSSS. To svědčí o tom, že základem ochranné aktivity HbA2 u MSS je stabilizace RBC, ačkoli HbA2 také váže kyslík s vyšší afinitou než hlavní Hb.10
U dospělých dochází ke kompenzačnímu zvýšení HbF u poruch globinových řetězců, jako je srpkovitá anémie a β-talasemie major.32 Farmakologická indukce HbF se tak objevila jako strategie léčby některých takových pacientů, kteří kvůli hemosideróze propásli možnost transplantace kostní dřeně.32 Jako induktory HbF, které zmírňují závažnost β-talasemie major, byly objeveny různé léky, včetně hydroxyurey a kyseliny valproové.32 Zcela nedávné studie však ukázaly, že indukce HbA2 může být účinnější.33 U dospělých je HbF exprimován pouze v malé části krevních buněk (<2 %), zatímco HbA2 je vždy exprimován pankelulárně, i když v nižší míře.33 Genetická indukce HbA2 měla skutečně dramatické terapeutické účinky u talasemických myší.33 Na druhou stranu máme velmi omezené znalosti o lécích schopných indukovat HbA2. Proto si vyšší hladiny HbA2 u pacientů léčených IFN-β1a zaslouží pozornost. Zatímco běžné infekce a nádorová onemocnění nemají na HbA2 vliv,17 jeho hladina se zvyšuje u psoriázy a revmatické horečky.34,35 Je tedy pravděpodobné, že rozdílné cytokinové mikromilénium může rozdílně ovlivňovat syntézu HbA2. Jelikož HbA2 vykazuje vyšší tepelnou stabilitu,14 mohou cytokiny spojené se specifickými horečnatými reakcemi indukovat syntézu HbA2. Bylo také prokázáno, že inhibitor reverzní transkriptázy zidovudin, ale nikoli tenofovir, zvyšuje HbA2 a antiretrovirové léčebné režimy obsahující zidovudin účinněji zlepšují neurokognitivní funkce u pacientů s AIDS.36,37 Zda tato účinnost souvisí s rozdílným snížením virové nálože nebo s dalšími neuroprotektivními účinky HbA2, je třeba ještě prozkoumat. Mohlo dojít k možnému statistickému driftu (v zobecněném lineárním modelu) v důsledku rozdílných lékových režimů ve studované populaci. Nicméně takovému omezení se nelze vyhnout, protože indikace těchto různých léků jsou stanoveny – podle mezinárodních směrnic – podle rozdílných charakteristik onemocnění. Proto i kdyby byly tyto léky zohledněny a přidány do zobecněného lineárního modelu, stále by docházelo k nevyhnutelným změnám v důsledku různých patobiologických endofenotypů RS. Při sloučení údajů o IFN-β-1a a IFN-β-1b se získané signifikance nezměnily (údaje nejsou uvedeny), přesto jsme raději prezentovali tyto skupiny odděleně, protože nelze předpokládat, že by tyto dva léky působily zcela stejnými mechanismy.
Nositelé talasemie mají snížené riziko ischemických cerebrovaskulárních příhod, což lze vysvětlit nižším cholesterolem, hematokritem, viskozitou krve a krevním tlakem v důsledku chronické hemolýzy.38 Uvědomíme-li si skutečnost, že hladina HbA2 se v této populaci zvyšuje o více než 3 %, což je výrazně nad průměrnou hladinou v naší studované populaci, může se na ochraně před ischemickými cerebrovaskulárními příhodami podílet i ochranná funkce HbA2.
Zveřejnění
Autoři neuvádějí žádné střety zájmů v této práci.
|
Caspary EA, Sewell F, Field EJ. Křehkost červených krvinek u roztroušené sklerózy. Br Med J. 1967;2(5552):610-611. |
||
|
Hon GM, Hassan MS, van Rensburg SJ, et al. Red blood cell membrane fluidity in the etiology of multiple sclerosis. J Membr Biol. 2009;232(1-3):25-34. |
||
|
Butt OI, Buehler PW, D’Agnillo F. Blood-brain barrier disruption and oxidative stress in guinea pig after systemic exposure to modified cell-free hemoglobin. Am J Pathol. 2011;178(3):1316-1328. |
||
|
Bamm VV, Harauz G. Hemoglobin jako zdroj přetížení železem u roztroušené sklerózy: má roztroušená skleróza společné rizikové faktory s cévními poruchami? Cell Mol Life Sci. 2014;71(10):1789-1798. |
||
|
Bamm VV, Lanthier DK, Stephenson EL, Smith GS, Harauz G. In vitro study of the direct effect of extracellular hemoglobin on myelin components. Biochim Biophys Acta. 2015;1852(1):92-103. |
||
|
Hon GM, Hassan MS, van Rensburg SJ, Erasmus RT, Matsha T. The heematological profile of patients with multiple sclerosis. Open J Mod Neurosurg. 2012;2(3):36-44. |
||
|
Figueiredo MS. Význam stanovení hemoglobinu A2. Rev Bras Hematol Hemoter. 2015;37(5):287-289. |
||
|
Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurologie. 2005;64(7):1144-1145. |
||
|
Damianova L, Popnikolov S, Pencheva B, Angelova A. Changes in the hemoglobin A2 level of patients with ischemic heart disease. Vutrální bolest. 1989;28(2):28-31. |
||
|
Damyanova L. Elektroforetické hodnocení HbA2 u ischemické choroby srdeční. Z Med Lab Diagn. 1989;30(8):437-439. |
||
|
Zarubina EG. Strukturální změny v membránách erytrocytů u pacientů s infarktem myokardu. Voen Med Zh. 2002;323(2):34-36. |
||
|
Bozdar M, Ahmed S, Anwar J. Relative protection from ischaemic heart disease in beta-thalassaemia carriers. J Coll Physicians Surg Pakistan. 2010;20(10):653-656. |
||
|
Ranney HM, Lam R, Rosenberg G. Some properties of hemoglobin A2. Am J Hematol. 1993;42:107-111. |
||
|
Chakrabarti A, Bhattacharya D, Deb S, Chakraborty M. Differential thermal stability and oxidative vulnerability of the hemoglobin variants, HbA2 and HbE. PLoS One. 2013;8(11):e81820. |
||
|
Wong P. A hypothesis on the role of the electrical charge of haemoglobin in regulating the erythrocyte shape. Med Hypotheses. 2004;62(1):124-129. |
||
|
Denic S, Agarwal MM, Al Dabbagh B, et al. Hemoglobin A2 lowered by iron deficiency and α-thalassemia: should screening recommendation for β-thalassemia change? ISRN Hematol. 2013;2013:858294. |
||
|
Alperin JB, Dow PA, Petteway MB. Hladiny hemoglobinu A2 u zdraví a různých hematologických poruch. Am J Clin Pathol. 1977;67(3):219-226. |
||
|
Hanson MS, Xu H, Flewelen TC, et al. A novel hemoglobin-binding peptide reduces cell-free hemoglobin in murine hemolytic anemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304(2):H328-H336. |
||
|
Zaffaroni M, Ghezzi A. The prognostic value of age, gender, pregnancy and endocrine factors in multiple sclerosis. Neurol Sci. 2000;21(4 Suppl 2):S857-S860. |
||
|
Bessman D. Erytropoéza během zotavování z nedostatku železa: normocyty a makrocyty. Blood. 1977;50(6):987-993. |
||
|
Bolan CD, Conry-Cantilena C, Mason G, Rouault TA, Leitman SF. MCV jako vodítko pro flebotomickou léčbu hemochromatózy. Transfusion. 2001;41(6):819-827. |
||
|
Roberts GT, El Badawi SB. Index distribuční šířky červených krvinek u některých hematologických onemocnění. Am J Clin Pathol. 1985;83(2):222-226. |
||
|
Pierce CN, Larson DF. Zánětlivá cytokinová inhibice erytropoézy u pacientů s implantovaným mechanickým pomocným oběhovým zařízením. Perfusion. 2005;20(2):83-90. |
||
|
Spritz RA, Giebel LB. Struktura a evoluce delta-globinového genu pavoučí opice. Mol Biol Evol. 1988;5(1):21-29. |
||
|
Coraddu F, Sawcer S, D’Alfonso S, et al. A genome screen for multiple sclerosis in Sardinian multiplex families. Eur J Hum Genet. 2001;9(8):621-626. |
||
|
Akesson E, Oturai A, Berg J, et al. A genome-wide screen for linkage in Nordic sib-pairs with multiple sclerosis. Genes Immun. 2002;3(5):279-285. |
||
|
Altinoz MA, Gedikoglu G, Deniz G. β-Thalassemia trait association with autoimmune diseases: β-globin locus proximity to the immunity genes or role of hemorphins? Immunopharmacol Immunotoxicol. 2012;34(2):181-190. |
||
|
Biagioli M, Pinto M, Cesselli D, et al. Unexpected expression of alpha- and beta-globin in mesencephalic dopaminergic neurons and glial cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(36):15454-15459. |
||
|
Son Yu A. Quantitative estimation of hemoglobin and its fractions in permanent mountain dwellers in the Tyan‘-Shan‘ and Pamir. Hum Physiol. 1979;5(2):208-210. |
||
|
Risso A, Fabbro D, Damante G, Antonutto G. Expression of fetal hemoglobin in adult humans exposed to high altitude hypoxia. Blood Cells Mol Dis. 2012;48(3):147-153. |
||
|
Ince B, Guloksuz S, Altinbaş K, Oral ET, Alpkan LR, Altinoz MA. Menší hemoglobiny HbA2 a HbF souvisejí se závažností onemocnění u bipolární poruchy s pravděpodobnou ochrannou rolí HbA2 před poúrazovými epizodami. J Affect Disord. 2013;151(1):405-408. |
||
|
Altinoz MA, Ozdilli K, Carin MN, Gedikoglu G. Medroxyprogesteron – kyselina valproová – aspirin. Režim MVA ke snížení úmrtnosti spojené s transfuzí u pozdních hemoglobinopatií. Hypotéza a zdůvodnění. Med Hypotheses. 2007;68(6):1342-1347. |
||
|
Manchinu MF, Marongiu MF, Poddie D, et al. In vivo activation of the human δ-globin gene: the therapeutic potential in β-thalassemic mice. Haematologica. 2014;99(1):76-84. |
||
|
Zlatkov N, Damianova L, Prodanov K, Kiriakova N. Hemoglobin A2 a F u pacientů s psoriázou. Dermatol Monatsschr. 1990;176(7):403-406. |
||
|
Reddi YR, Sudhakar Rao V, Reddi GD, Niranjan Rao P, Nair R, Ahuja YR. Zvýšené hladiny hemoglobinu-A2 u revmatické horečky a revmatického onemocnění srdce: nové zjištění. Indian Pediatr. 1976;13(2):153-154. |
||
|
Bhagat P, Kaur Sachdeva R, Sharma P, et al. Effect of antiretroviral therapy on hemoglobin A2 values can have implications in antenatal beta-thalassemia screening programs. Infect Dis (Lond). 2016;48(2):122-126. |
||
|
Winston A, Puls R, Kerr SJ, et al. Dynamics of cognitive change in HIV-infected individuals commencing three different initial antiretroviral regimens: a randomized, controlled study. HIV Med. 2012;13(4):245-251. |
||
|
Karimi M, Borhani Haghighi A, Raisi H, Giti R, Namazee MR. Je rys beta-talasemie ochranným faktorem proti ischemickým cerebrovaskulárním příhodám? J Stroke Cerebrovasc Dis. 2008;17(2):79-81. |