Vašich 12 nejčastějších otázek týkajících se křížových odkazů – zodpovězeno!

Výroční zpráva o rohovce

Podle odkazů níže si můžete přečíst další články z naší výroční zprávy o rohovce:

Průvodce praktického lékaře možnostmi transplantace rohovky

Zapravení díry: Jak vyléčit přetrvávající epitelové defekty

Pozor na vetřelce: Diagnostika infiltrativního onemocnění rohovky

Pro mnoho poskytovatelů oční péče a pacientů může léčba keratokonu (KCN) představovat udržování nežádoucího stavu. Díky pokroku v technologiích speciálních kontaktních čoček je nyní transplantace rohovky nutná pouze u 10-20 % pacientů s KCN.1 Nehledě na to, že tito pacienti stále dosahují podobného skóre jako pacienti s pokročilou makulární degenerací v dotazníku zrakových funkcí Národního očního institutu ve studii CLEK (Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus Study).2-5 Jiná zpráva téže skupiny zjistila, že skóre vlastního vnímání kvality života pacientů s KCN se v průběhu času stále snižuje.6 Vzhledem k tomu, že předpokládaná prevalence KCN dosahuje jednoho z 375 jedinců, jsou stabilizace onemocnění a zlepšení nebo udržení kvality života nejvyššími prioritami.7

Od svého vývoje v roce 2003 se rohovkový crosslinking (CXL) rychle stal léčbou volby pro kontrolu progrese KCN.8 Ačkoli CXL získala schválení amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) teprve v roce 2016 (systém KXL společnosti Avedro a dva fotosyntetické přípravky Photrexa a Photrexa viscous), ve Willsově oční nemocnici můžeme pacientům nabízet léčbu CXL již mnoho let pod záštitou klinických studií. Výsledkem je, že mnoho těchto pacientů ošetřujeme společně s komunitními lékaři.

Stejně jako u každého nového léčebného postupu existuje křivka učení pro lékaře, aby zdokonalili edukaci pacientů a proces výběru, stejně jako další protokoly související s perioperačním managementem. Otevřený komunikační kanál umožňuje naší rohovkové službě pomáhat lékařům, kteří se zabývají komanagementem, získat klinický komfort při používání CXL v jejich ordinacích KCN. Zde je 12 nejčastějších otázek, které kladou naši partnerští lékaři; odpovědi na ně vám mohou pomoci při rozhodování, jak nejlépe vzdělávat své pacienty KCN v oblasti CXL.

Obrázek 1: Jaká je situace v oblasti CXL? Doktor Christopher Rapuano provádí standardní protokol crosslinkingu rohovky pomocí systému KXL schváleného FDA.

Co je CXL a jak funguje?

Crosslinking je polymerizační proces, který přeskupuje monomery do trojrozměrné sítě polymerů, aby se zvýšila pevnost molekulární struktury. Tento proces přirozeně probíhá v našem těle, protože pojivové tkáně v průběhu času postupně tuhnou. Díky usnadnění endogenního enzymu lysyloxidázy při spouštění potřebných oxidačních reakcí se mezi kolagenními vlákny a uvnitř nich vytvářejí další kovalentní vazby (neboli tkáňové „crosslinky“) – což vede ke zvýšení biomechanické pevnosti tkání.9

Typicky se kumulativní účinky přirozených síťovacích reakcí projevují pomalu. Koncem 90. let 20. století vědci z univerzity v Drážďanech v Německu zjistili, že proces fotochemické indukce je klinicky nejperspektivnější metodou pro zvýšení indukce síťování v rohovce, což přináší CXL.8 Tato studie používala 0,1% riboflavin (s 20% dextranem v roztoku) jako fotosenzibilizátor, který absorboval pečlivě kalibrovanou dávku ultrafialové (UV) energie, a přeměnil tak dostupný tkáňový kyslík na molekuly singletového kyslíku. Vzniklé reaktivní formy kyslíku mají dostatek energie k aktivaci enzymatické dráhy lysyloxidázy, což vede k tvorbě nových kovalentních vazeb v rohovkovém stromatu.

Studie z Drážďan uvádí, že všechny z 23 léčených očí s progresivní KCN byly stabilizovány, přičemž 70 % z nich vykazovalo maximální keratometrické zploštění o 2,01D. Od té doby bylo v mnoha studiích dosaženo podobné účinnosti s dobrým bezpečnostním profilem u pacientů s KCN při použití stejného protokolu CXL zahrnujícího odstranění epitelu (obr. 1).10-13

Obr. 2a a 2b. Nahoře nasycení riboflavinem pozorované ve stromatu rohovky po naložení riboflavinu. Dole, po 30 minutách zatížení riboflavinem ve dvouminutových intervalech musí kliničtí lékaři zkontrolovat vodní barvení riboflavinem. Pro zvětšení klikněte na spodní obrázek.

Jaká je role riboflavinu během CXL?

Protože biologicky dostupné molekuly kyslíku v rohovce nemohou být aktivovány UV světlem přímo, musí jako zprostředkující látka působit fotosenzibilizující látka. Riboflavin katalyzuje fotochemické reakce CXL tím, že přenáší UV energii (konkrétně UVA od 365 nm do 370 nm) na molekuly stromálního kyslíku, a tím přeměňuje stabilní molekuly kyslíku na reaktivnější singletovou formu. Tyto reaktivní formy kyslíku pak iniciují intrastromální oxidační reakce.

Předpokládáme-li, že UV energie není limitujícím zdrojem, je neustálé doplňování kyslíku a aktivních molekul riboflavinu nezbytné pro udržení přenosu energie potřebného k udržení procesu CXL.

Nadto nasycení rohovky riboflavinem vytváří „stínicí efekt“, při kterém jsou příslušné úrovně UV energie dosahující endotelu, čočky a sítnice titrovány na mnohem nižší intenzitu, než je skutečný práh buněčného poškození. Pokud má rohovka nasycená riboflavinem tloušťku alespoň 400 µm, je intenzita UV záření procházející endotelem pouze 0,18 mW/cm2, zatímco skutečný práh poškození endotelu je přibližně 0,35 mW/cm2. Poté je úroveň energie předpokládaná pro dosažení krystalické čočky a sítnice ještě nižší ve srovnání s příslušnými prahy poškození těchto vrstev tkáně.14,15

Jaký je účel odstranění epitelu ve standardním protokolu CXL?

Lipofilní povaha rohovkového epitelu a malá velikost pórů jeho těsných spojů činí tuto vrstvu v podstatě nepropustnou pro molekuly riboflavinu. Tyto bariérové vlastnosti epitelu brání účinnému a homogennímu nasycení cílové stromální tkáně riboflavinem.16

Epitel také obsahuje enzymy s vysokými antioxidačními vlastnostmi, jako jsou askorbát a zbytky tryptofanu, které mohou bránit průniku UV záření a vychytávat reaktivní formy kyslíku. Přítomnost epiteliální bariéry navíc zpomaluje rychlost doplňování kyslíku během postupů CXL, čímž se snižuje celkové množství nových buněčných příčných vazeb, které mohou vzniknout. V důsledku toho bude při provádění stejného standardního protokolu CXL s neporušeným povrchem rohovky celková účinnost postupu nižší, než se předpokládalo. Na druhou stranu, v důsledku nehomogenního nasycení riboflavinem a sníženého stínícího účinku riboflavinu mohou být UV přenosy dodané endotelu a hlubším očním tkáním vyšší, než se dříve počítalo.16,17

Lékaři by neměli předpokládat, že CXL je účinná pouze tehdy, když je doprovázena epiteliálním debridementem. Přestože aplikace transepiteliální CXL (TE-CXL) není v současné době schválena úřadem FDA, zkoumají se modifikované techniky léčby s cílem zvýšit účinnost TE-CXL.

Obr. 3. Křížové navádění se promítá ze zařízení KXL na místo léčby.

Jak se provádí standardní protokol CXL?

Při odstraňování centrálního 9mm epitelu se používá topická anestezie, která zajišťuje pohodlí pacienta a umožňuje rychlejší a homogennější nasycení stromatu přípravkem Photrexa viscous (riboflavin 5′-fosfát v 20% oftalmickém roztoku dextranu) během CXL. Tato fáze trvá 30 minut s instilací riboflavinu ve dvouminutových intervalech.10

Po 30 minutách jsou pacienti vyšetřeni pod štěrbinovou lampou, aby se zajistilo, že riboflavin nasytil zamýšlenou oblast léčby a že je přítomen ve vodě (obrázky 2a a 2b). Podle schválených indikací FDA musí lékaři po aplikaci riboflavinu provést pachymetrii, aby se ujistili, že tloušťka rohovky je alespoň 400 µm. Pokud je tloušťka menší než 400 µm, měl by být každých pět až deset sekund podáván hypotonický riboflavin Photrexa, dokud se rohovka nerehydratuje na 400 µm nebo více.10

Po ověření vhodné úrovně pachymetrie kliničtí lékaři použijí UV přístroj KXL (Avedro) pro druhou fázi léčby CXL, kdy 30 minut UV záření (3mW/cm2) dává celkovou energetickou dávku 5,4J/cm2.8 Během období UV záření je v dvouminutových intervalech instilačně aplikován přípravek Photrexa viscous, přičemž operátor udržuje správnou centraci a vzdálenost přístroj-oko. Správnou polohu zařízení KXL lze řídit podle projekcí křížového obrazu (Obrázek 3), které napomáhají dodání optimálního profilu světelného paprsku na ošetřovanou rohovku.

Přebytečný riboflavin lze na konci léčebného sezení opláchnout vyváženým roztokem soli. Po instilaci lokálních antibiotik a kortikosteroidů se nasadí obvazová kontaktní čočka (BCL). BCL by měla být na ošetřeném oku ponechána po dobu tří až pěti dnů nebo do uzavření epitelu (obrázky 4a a 4b).

Obr. 4a. Zde je obvazová měkká kontaktní čočka na oku bezprostředně po léčbě CXL u pacienta, kde je stále patrné nasycení rohovky riboflavinem.

Fig. 4b. Epitelový uzávěr rány je u stejného pacienta z větší části dokončen již tři dny po léčbě CXL.

Jaká jsou doporučení pro výběr pacientů?

V roce 2016 získal standardní protokol CXL v USA označení indikace k léčbě pacientů ve věku 14 let a starších s progresivní KCN nebo rohovkovou ektázií po refrakčních operacích. Je však známo, že pokud se neléčí, jsou závažnost onemocnění a rychlost progrese agresivnější u mladších pacientů. Proto lze systém KXL a přípravek Photrexa/Photrexa viscous zvážit pro off-label použití u mladších pacientů s minimální tloušťkou rohovky 400 µm nebo větší. Klinické studie uvádějí pacienty s KCN již od osmi let, ale v těchto případech je třeba získat zvláštní informované souhlasy od pacientů a jejich opatrovníků.18

Ačkoli FDA nespecifikovala žádné kontraindikace, lékaři by měli před nabídnutím CXL kojícím matkám a pacientům starším 65 let zachovat rozvahu. Vědci také důrazně doporučují vyhnout se CXL v průběhu těhotenství. Nedávná studie zjistila topografické, pachymetrické a biomechanické důkazy progrese KCN u 100 % svého souboru těhotných pacientek.19 To vedlo výzkumníky k doporučení probrat profylaktickou CXL s pacientkami před plánováním rodiny. Některé evropské země začaly proaktivně nabízet CXL pacientkám s KCN, které plánují těhotenství i přes absenci progrese onemocnění.20

Je progrese KCN nutná k doporučení CXL?

Přestože je progrese KCN součástí on-label indikace pro léčbu CXL, určité okolnosti progresi před konzultací CXL nevyžadují. Pacientky s KCN, které plánují otěhotnět, a pacienti s vysokým rizikem progrese jsou jen dva potenciální klinické příklady.19,21

Podle konvenčního modelu péče o KCN se před zahájením nové léčby musí projevit určité množství významných změn klinických parametrů. K významné progresi však často dochází ještě před přijetím opatření, protože neexistuje shoda ohledně přesného klinického ukazatele a odpovídající velikosti změny, která představuje progresi onemocnění. Mnoho studií CXL definuje progresi KCN jako změny v průběhu 12 měsíců v některém z následujících měření: Vzhledem k omezené přesnosti tradičních topografů při zobrazování nepravidelného povrchu rohovky a refrakční variabilitě pacientů s KCN však tyto pokyny mohou vést k vyšší míře falešně pozitivních výsledků.

Alternativně jeden panel odborníků nedávno doporučil, že přítomnost alespoň dvou ze tří kritérií může stanovit progresi: strmost předního zakřivení rohovky; strmost zadního zakřivení rohovky; nebo ztenčení při porovnání profilu pachymetrického rozložení od periferie k nejtenčímu bodu.21 Tato doporučení jsou sice užitečná, ale vyžadují přístup k rohovkové tomografii schopné sledovat změny v čase, což představuje možný problém pro některé lékaře provádějící komanaci.

Vzhledem k těmto klinickým překážkám dospěla skupina odborníků sestavená ze čtyř nadnárodních rohovkových společností k závěru, že pacientům s KCN s vysoce rizikovým profilem lze doporučit CXL, i když nebyla zdokumentována progrese.21

Měl bych zvážit CXL u pacientů starších 40 let?

Krátká odpověď zní ano. Pacienti s KCN mají tendenci vykazovat pomalejší míru progrese nebo dokonce stabilizaci ve čtvrté nebo páté dekádě života – pravděpodobně jde o vedlejší produkt zesíťování souvisejícího s věkem. Exprese KCN je však velmi variabilní a samotný věk není vždy dobře definovaným konečným bodem pro KCN. Retrospektivní přehled karet z Wills Eye Hospital zjistil, že 24 % ze 186 očí nově diagnostikovaných s KCN patřilo pacientům ve věku 40 let nebo starším.23

Vzhledem k tomu, že pooperační ektázie se může objevit v pozdějším věku než u typického pacienta s KCN, klinický konsenzus navíc nedefinoval věkové rozmezí, kdy se ektázie typicky objevuje a kdy se progrese může zpomalit. Kliničtí lékaři by se tedy měli zdržet používání věku jako absolutní kontraindikace pro kandidaturu na CXL.

Jaké jsou obecné pooperační nálezy a očekávání při CXL?

Počáteční fáze zotavení po standardní CXL probíhá podobně jako u jakéhokoli zákroku zahrnujícího odstranění rohovkového epitelu. Ačkoli BCL nabízí terapeutickou ochranu a zvýšené pohodlí pacienta, většina pacientů stále pociťuje určitý oční diskomfort nebo bolest, dokud nedojde k uzavření epiteliálního defektu, k čemuž obvykle dojde za tři až pět dní.24

Po uzavření epitelu se zraková ostrost obvykle zhoršuje nebo výrazně kolísá po celý první měsíc, než se do třetího měsíce pomalu vrátí na výchozí úroveň. U pacientů může dojít k mírnému zlepšení zraku mezi třetím a šestým měsícem nebo šestým a dvanáctým měsícem. Kromě toho se mezi šestým a dvanáctým měsícem obvykle objeví stabilizační trend jako nová výchozí hodnota.10-12

Po standardní CXL se keratometrie, pachymetrie a přechodná měření CXL mlhoviny rovněž řídí podobným časovým průběhem, přičemž během prvního měsíce dochází k dalšímu strmosti, ztenčení a snížení průhlednosti rohovky. Tyto trendy se obvykle během následujících dvou měsíců změní, načež se pacienti pomalu vracejí k výchozím charakteristikám. Někdy u těchto pacientů dokonce dochází k mírnému zlepšení před dosažením stabilizačního plató (obrázek 5).10-12

Je důležité zdržet se mylné interpretace těchto bezprostředních pooperačních trendů jako zhoršení onemocnění KCN nebo selhání CXL. Celkově lze říci, že navzdory protokolu epi-off CXL existuje pouze krátké období během bezprostřední pooperační rekonvalescence, kdy se pacienti mohou cítit zrakově ohroženi. Je tomu tak proto, že pacienti jsou znovu vybaveni kontaktními čočkami nebo mohou pokračovat v nošení kontaktních čoček dříve, než dosáhnou stabilizace po CXL.

Obr. 5. Příklad topografického zploštění pozorovaného již tři měsíce po standardním (epi-off) protokolu crosslinkingu rohovky. Levá mapa zobrazuje axiální topografii pacienta před operací. Prostřední mapa představuje pooperační topografii ve třetím měsíci a pravá mapa poskytuje výpočet rozdílu odhalující topografické zlepšení ve třetím měsíci. Kliknutím na obrázek jej zvětšíte.

Mohou pacienti s CXL očekávat nějaké refrakční změny?

Studie uvádějí různé výsledky pro sféru, cylindr a sférický ekvivalent po 12 měsících po léčbě CXL. Některé ukazují statisticky významné refrakční změny, zatímco jiné nezaznamenaly žádné výrazné rozdíly.25-27 Výzkumníci uvádějí zlepšení celkové aberace vyššího řádu, sférické aberace a komatu, jakož i průměrné topografické zploštění o 1,6D.10,28 Přesto literatura neuvádí žádné konzistentní korelace mezi změnami těchto klinických parametrů a léčbou CXL.

Stabilizace KCN by proto měla zůstat hlavním cílem v současnosti dostupných protokolů CXL. Před doporučením CXL by pacienti měli být informováni o tom, že po CXL budou stále vyžadovány kontaktní čočky nebo brýle, a tento přístup k léčbě může zlepšit kvalitu života pacientů tím, že sníží frustraci často spojenou s častými změnami optiky, když se KCN neléčí.

Vzbuzuje CXL obavy ze zamlžení?

Přechodné zamlžení CXL se může jevit podobně jako zamlžení rohovky po RPK. Se zkušenostmi však kliničtí lékaři dokáží tyto dvě entity pod štěrbinovou lampou rozlišit. CXL haze vytváří prachovitou změnu tkáně v přední až střední stromální úrovni, zatímco PRK haze se projevuje síťovitou fibrotickou proliferací, která je lokalizována do subepiteliálních až předních stromálních vrstev. Vzhledem k odlišnému anatomickému vzhledu a samorezolentní povaze CXL haze je nepravděpodobné, že by s sebou nesla stejné vizuální důsledky jako PRK haze.24

Bezprostředně po ošetření CXL odhalí konfokální mikroskopie apoptózu keratocytů a lakunární edém v přední až střední stromální oblasti. Jakmile se do konce prvního měsíce začnou oblasti CXL mlžení a stromálního edému zlepšovat, uvidí kliničtí lékaři při vyšetření na štěrbinové lampě zóny optické diskontinuity – neboli demarkační linie – s optickým řezem (Obrázek 6).24

Přestože je během prvních šesti až osmi týdnů možné postižení oslněním, přechodné CXL mlžení a hloubka demarkačních linií se často používají jako indikátory odrážející průnik léčby a výslednou remodelaci stromálního kolagenu. Jak se keratocyty pomalu repopulují, zpětný rozptyl světla začíná ustupovat a oblasti CXL mlžení začínají mezi třemi a šesti měsíci mizet. Do jednoho roku po CXL je zamlžení často neznatelné. Lokální steroidy se často vysazují po několika prvních týdnech po zákroku, nicméně většina případů zákalu CXL se časem sama vyřeší bez dalších terapeutických zásahů; vědci tedy naznačují, že lokální steroidy nezmírňují zákal CXL a jejich dlouhodobé používání není po standardní CXL nutné. Jedna studie však navrhla, že topické steroidy mohou být opodstatněné, pokud je po uplynutí jednoho roku pozorován přetrvávající zákal nebo stromální jizvení.24,29

Obr. 6. Vizualizace demarkačních linií pomocí optického řezu u pacienta, který podstoupil off-label léčbu CXL a rohovkovým implantátem Intacs (AJL Ophthalmic).

Můžete provést CXL bez odstranění epitelu?

Standardní epi-off CXL je minimálně invazivní a vysoce účinná při zastavení progrese KCN. Kromě toho jsou nežádoucí účinky po standardní CXL neobvyklé.10-13 Vědci však nadále zkoumají metody podání, které by zvýšily komfort během zákroku a po něm, zkrátily dobu zotavení zraku a snížily riziko možné infekce.

Zachování neporušeného epitelu snižuje rychlost difuze riboflavinu, UV záření a kyslíku, které jsou nezbytné pro fotochemické reakce během CXL. Výzkumníkům se podařilo obejít funkci epitelové bariéry narušením těsných spojů pomocí chemických zesilovačů, jako je benzalkoniumchlorid (BAK) a kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA). Tyto rohovkové zesilovače jsou začleněny do roztoku riboflavinu, aby pomohly proniknout do rohovkového stromatu. Některé studie však uvádějí mělčí demarkační linie a snížený efekt zpevnění rohovky po TE-CXL.30,31

Ačkoli několik studií uvádí vyšší míru regrese při TE-CXL, její míra nežádoucích účinků je také nižší než u standardní epi-off CXL. Kromě toho může být menší hloubka léčby CXL výhodná u očí s tenčí rohovkou na počátku léčby. Pacienti s nízkým rizikem progrese a ti, kteří se obávají o dobu zotavení zraku, mohou být rozumnými kandidáty pro TE-CXL.24,30,31

Dokud se účinnost TE-CXL nezlepší, budeme pacientům s KCN s vysokou pravděpodobností progrese nebo agresivní klinickou progresí nadále doporučovat standardní epi-off CXL.

12. Kdy mám po CXL znovu nasadit kontaktní čočky?

Studie využívající konfokální mikroskopii ukázala, že tloušťka epitelu se postupně vrací k normálu mezi třemi a šesti měsíci po standardní CXL.24 Mnoho pacientů však ke své funkci potřebuje rehabilitaci kontaktních čoček a nemůže čekat šest měsíců, než se vrátí k jejich nošení.

Náš osobní přístup spočívá v přijetí strategie nasazování čoček, která umožňuje minimální nebo žádnou interakci mezi zadním povrchem čočky a epitelem rohovky, vzhledem k možnosti přetrvávajícího zákalu při opožděném hojení epitelu nebo narušené remodelaci epitelu. K dosažení tohoto cíle mohou pomoci různé konstrukce čoček, včetně těch se schopností rohovkové klenby, jako jsou hybridní, sklerální, piggyback a dokonce i vlastní měkké čočky. Na základě klinických zkušeností jsme zjistili, že ideální doba pro zvážení opětovného nasazení čočky je přibližně čtyři až šest týdnů po standardní CXL nebo dva týdny po TE-CXL. Je také rozumné zdůraznit pacientům, zejména po standardní CXL, že v následujících šesti až dvanácti měsících lze očekávat časté refrakční změny jejich kontaktních čoček.

Příchod CXL zahájil novou éru léčby KCN, ve které již lékaři nemusí zaujímat pasivní reaktivní přístup k léčbě a nabízet pacientům pouze vynucenou volbu mezi kontaktními čočkami a rohovkovými štěpy. Včasným zásahem CXL u vhodných kandidátů a průběžným sledováním po CXL mohou lékaři pomoci pacientům zachovat si nejlepší zrakové funkce a maximálně oddálit případnou potřebu keratoplastiky. Dnešní klinické zaměření by mělo jít nad rámec pouhé výměny kontaktních čoček při progresi KCN. Díky včasné detekci KCN, přístupu k CXL a pokrokům v designu speciálních čoček mohou lékaři pomoci svým pacientům s KCN žít plnohodnotný život.

Dr. Chang je ředitelem oddělení speciálních rohovkových čoček ve Wills Eye Hospital-Cornea Service a ředitelem klinických služeb ve společnosti TLC Vision. Je členem poradního sboru International Keratoconus Academy, Gas Permeable Lens Institute a Optometric Cornea, Cataract and Refractive Society.

Dr. Rapuano je primářem Cornea Service ve Wills Eye Hospital. Publikoval několik knih, řadu kapitol v knihách a více než 175 recenzovaných článků, mimo jiné je spoluautorem příručky The Wills Eye Manual.

1. Godefrooij DA, Gans R, Imhof SM, Wisse RP. Celostátní snížení počtu transplantací rohovky pro keratokonus po zavedení cross-linkingu. Acta Ophthalmol. 2016;94(7):675-8.
2. Davidson AE, Hayes S, Hardcastle AJ, et al. The pathogenesis of keratoconus. Eye (Lond). 2014;28(2):189-95.
3. Tuft SJ, Moodaley LC, Gregory WM, et al. Prognostické faktory progrese keratokonu. Ophthalmology. 1994;101(3):439-47.
4. Gordon MO, Steger-May K, Szczotka-Flynn L, et al. Baseline factors predictive of incident penetrating keratoplasty in keratoconus. Am J Ophthalmol. 2006;142(6):923-30.
5. Kymes SM, Walline JJ, Zadnik K, Gordon MO. Kvalita života u keratokonu. Am J Ophthalmol. 2004;138(4):527-35.
6. Kymes SM, Walline JJ, Zadnik K, et al. Changes in quality of life of people with keratoconus. Am J Ophthalmol. 2008;145(4):611-7.
7. Godefrooij DA, de Wit GA, Uiterwaal CS, et al. Age-specific incidence and prevalence of keratoconus: a nationwide registration study. Am J Ophthalmol. 2017;175:169-72.
8. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol 2003;135(5):620-7.
9. Schumacher S, Mrochen M, Wernli J, et al. Optimization model for UV-riboflavin corneal cross-linking. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):762-9.
10. Chang CY, Hersh PS. Corneal collagen cross-linking: přehled jednoletých výsledků. Oční kontaktní čočky. 2014;40(6):345-52.
11. Hersh PS, Stulting RD, Muller D, et al. United States multicenter clinical trial of corneal collagen crosslinking for keratoconus treatment. Ophthalmology. 2017;124(9):1259-70.
12. Hersh PS, Stulting RD, Muller D, et al. US multicenter clinical trial of corneal collagen crosslinking for treatment of corneal ectasia after refractive surgery [Americká multicentrická klinická studie rohovkového kolagenového síťování pro léčbu rohovkové ektázie po refrakční operaci]. Ophthalmology. 2017;124(10):1475-84.
13. Raiskup F, Theuring A, Pillunat LE, Spoerl E. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-a light in progressive keratoconus: ten-year results. J Cataract Refract Surg. 2015;41(1):41-6.
14. Spoerl E, Mrochen M, Sliney D, Trokel S, Seiler T. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea. Cornea. 2007 May;26(4):385-9.
15. Schumacher S, Mrochen M, Wernli J, et al. Optimization model for UV-riboflavin corneal cross-linking. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):762-9.
16. Bottós KM, Schor P, Dreyfuss JL, et al. Effect of cornea epithelium on ultraviolet-a and riboflavin absorption. Arq Bras Oftalmol. 2011;74(5):348-51.
17. Richoz O, Hammer A, Tabibian D, et al. The biomechanical effect of corneal collagen cross-Linking (CXL) with riboflavin and UV-A is oxygen dependent. Transl Vis Sci Technol. 2013;2(7):6.
18. Padmanabhan P, Rachapalle Reddi S, Rajagopal R, et al. Corneal collagen cross-linking for keratoconus in pediatric patients-long-term results. Cornea. 2017;36(2):138-43.
19. Naderan M, Jahanrad A. Topografické, tomografické a biomechanické změny rohovky během těhotenství u pacientek s keratokonem: kohortová studie. Acta Ophthalmol. 2017;95(4):e291-e296.
20. Sandvik GF, Thorsrud A, Råen M, et al. Does corneal collagen cross-linking reduce the need for keratoplasties in patients with keratoconus? Cornea. 2015;34(9):991-5.
21. Gomes JA, Tan D, Rapuano CJ, et al. Global consensus on keratoconus and ectatic diseases [Globální konsenzus o keratokonu a ektatických onemocněních]. Cornea. 2015;34(4):359-69.
22. Nordström M, Schiller M, Fredriksson A, Behndig A. Refrakční zlepšení a bezpečnost při topograficky řízeném crosslinku rohovky u keratokonu: jednoleté výsledky. Br J Ophthalmol. 2017;101(7):920-5.
23. Yildiz EH, Diehl GF, Cohen EJ, et al. Demografické údaje pacientů starších 50 let s keratokonem. Oční kontaktní čočky. 2009;35(6):309-11.
24. Mazzotta C, Hafezi F, Kymionis G, et al. In vivo confocal microscopy after corneal collagen crosslinking. Ocul Surf. 2015;13(4):298-314.
25. Cınar Y, Kürs¸at Cingü A, Turkcu FM, et al. Accelerated corneal collagen cross-linking for progressive keratoconus. Cutan Ocul Toxicol. 2014;33:168-71.
26. Kanellopoulos AJ. Long-term results of a prospective randomized bilateral eye comparison trial of higher fluence, shorter duration ultraviolet a radiation, and riboflavin collagen cross linking for progressive keratoconus [Dlouhodobé výsledky prospektivní randomizované oboustranné srovnávací studie vyšší fluence, kratšího trvání ultrafialového záření a riboflavinového kolagenového cross linkingu pro progresivní keratokonus]. Clin Ophthalmol. 2012;6:97-101.
27. Cummings AB, McQuaid R, Naughton S, et al. Optimizing corneal cross-linking in the treatment of keratoconus: a comparison of outcomes after standard- and high-intensity protocols. Cornea. 2016;35(6):814-22.
28. Vinciguerra P, Albè E, Trazza S, et al. Refrakční, topografická, tomografická a aberrometrická analýza keratokonických očí podstupujících corneal cross-linking. Ophthalmology. 2009;116(3):369-78.
29. Kim BZ, Jordan CA, McGhee CN, Patel DV. Natural history of corneal haze after corneal collagen crosslinking in keratoconus using Scheimpflug analysis [Přirozená historie rohovkového zákalu po crosslinkingu rohovky u keratokonu pomocí Scheimpflugovy analýzy]. J Cataract Refract Surg. 2016;42(7):1053-9.
30. Wollensak G, Iomdina E. Biomechanical and histological changes after corneal crosslinking with and without epithelial debridement. J Cataract Refract Surg. 2009;35(3):540-6.
31. Caporossi A, Mazzotta C, Paradiso AL, et al. Transepiteliální kolagenové síťování rohovky u progresivního keratokonu: 24měsíční klinické výsledky. J Cataract Refract Surg. 2013;39(8):1157-63.

.