Plán studie a dohled
V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii jsme porovnávali pregabalin s placebem při léčbě ischiasu. Studie byla provedena v souladu s pokyny Consolidated Standards of Reporting Trials.19 Protokol studie20 a plán statistické analýzy21 byly publikovány dříve a jsou k dispozici spolu s plným textem tohoto článku na NEJM.org. Etické schválení studie udělila Etická komise pro lidský výzkum Univerzity v Sydney. Autoři ručí za přesnost a úplnost údajů a za věrnost studie protokolu. Studie byla iniciována zkoušejícími a byla financována australskou Národní radou pro zdraví a lékařský výzkum. Společnost Pfizer Australia bezplatně dodala tobolky s pregabalinem a odpovídající tobolky s placebem a přezkoumala rukopis před jeho odevzdáním; společnost Pfizer Australia se nijak jinak nepodílela na provádění studie ani na podávání zpráv o ní. Zkoušející si zachovali plnou autonomii při navrhování, provádění a podávání zpráv o studii.
Způsobilost a nábor
Pro nábor do studie byli zvažováni pacienti, kteří ambulantně navštívili lékaře provádějícího studii v Novém Jižním Walesu v Austrálii kvůli středně těžkému až těžkému ischiasu. Potenciální účastníci mohli být také prověřeni lékaři, kteří nebyli zapojeni do studie (např. fyzioterapeuti), a poté by byli odesláni ke klinikovi studie. V této studii byl ischias definován jako bolest vyzařující do jedné nohy pod kolenem, doprovázená postižením nervových kořenů nebo míšních nervů, což bylo indikováno přítomností alespoň jednoho z následujících klinických znaků: dermatomální bolest nohy, myotomální slabost, senzorický deficit nebo snížený reflex, jak určil klinický lékař studie. Kritéria způsobilosti zahrnovala také současnou epizodu ischiasu, která trvala minimálně 1 týden a maximálně 1 rok, bolest nohou, která byla alespoň středně intenzivní nebo měla za následek alespoň mírné narušení každodenních aktivit během předchozího týdne (měřeno modifikací položek 7 a 8 v dotazníku Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), věk alespoň 18 let a buď dostatečnou znalost angličtiny, nebo dostupnost tlumočnických služeb, aby účastník mohl dokončit studii.
Pacienti byli z účasti ve studii vyloučeni, pokud měli známý nebo předpokládaný závažný patologický stav páteře (např, syndrom kaudy); pokud byli těhotní, kojili nebo plánovali početí (muži i ženy) během prvních 8 týdnů studie; pokud zvažovali nebo plánovali podstoupit operaci páteře nebo jiný intervenční zákrok (např, injekce glukokortikoidu) pro ischias během prvních 8 týdnů studie; pokud měli kontraindikace pregabalinu; pokud užívali léky na neuropatickou bolest, antiepileptika, antidepresiva nebo sedativa a nemohli tyto léky přestat užívat; nebo pokud měli těžkou depresi nebo sebevražedné myšlenky (skóre ≥ 20 v dotazníku Patient Health Questionnaire 23 nebo skóre 2 nebo 3 v otázce 9 dotazníku). Vyškolení kliničtí pracovníci studie vysvětlili každému pacientovi průběh studie, získali od každého pacienta písemný informovaný souhlas, oznámili výzkumnému týmu, že pacienti byli zařazeni, a poskytli pacientovi pregabalin nebo placebo.
Randomizace a zaslepení
Randomizační plán byl vytvořen nezávislým zkoušejícím pomocí počítačové sekvence náhodných čísel. Tobolky pregabalinu a odpovídající tobolky placeba byly zabaleny do bílých neprůhledných zapečetěných obalů v centrální lékárně podle randomizačního plánu a poté byly dodány klinickým lékařům studie. Všichni výzkumní pracovníci, statistici, kliničtí lékaři studie a pacienti během náboru, sběru dat a analýzy nevěděli o přiřazení ke skupinám studie.
Zkušební režim a postupy
Zkušební režim se skládal z pregabalinu nebo placeba a také z lékařských doporučení (např, rady pacientům, aby se vyhnuli klidu na lůžku a zůstali aktivní, a ujištění ohledně příčiny příznaků a toho, že příznaky se obvykle časem zmírní).24 Každý pacient absolvoval až devět týdenních konzultací s klinickým lékařem studie za účelem zahájení užívání přiděleného režimu, sledování pokroku a úpravy dávky pregabalinu nebo placeba v průběhu prvních 8 týdnů studie. Počáteční dávka byla 150 mg pregabalinu denně (75 mg dvakrát denně) nebo odpovídající placebo. Dávka byla upravována až do maximální dávky 600 mg denně (300 mg dvakrát denně) v závislosti na pokroku pacienta a nežádoucích účincích při každé úrovni dávky podle hodnocení klinického lékaře studie. Ve standardním zkušebním režimu byla dávka zvyšována každý týden po dobu 3 týdnů, z počáteční dávky 150 mg denně na 300 mg denně, poté na 450 mg denně a poté na udržovací fázi, která byla zahájena dávkou 600 mg denně po dobu 4 týdnů; následně byla v průběhu 1 týdne dávka postupně snižována a režim ukončen. Pokud bylo před ukončením 8týdenního období zaznamenáno dostatečné snížení bolesti nohou (např. bolest nohou hodnocená jako 0 nebo 1 po dobu minimálně 72 hodin), mohlo snížení dávky až následné ukončení léčby proběhnout dříve.
Pacienti mohli dostat další lékařskou péči, pokud ji klinik studie považoval za vhodnou. Tato péče mohla zahrnovat fyzikální terapii a mohla také zahrnovat další analgetické léky (s výjimkou adjuvantních analgetik), které by v ideálním případě byly předepisovány v souladu s žebříčkem bolesti Světové zdravotnické organizace.25 Zkušební lékaři byli požádáni, aby nepředepisovali některé léky (antiepileptika, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, tricyklická antidepresiva, lokální lidokain a benzodiazepiny) nebo aby neplánovali intervenční zákroky. Pokud bylo užívání takových léků nebo zákroků nevyhnutelné, mohli pacienti přestat užívat pregabalin nebo placebo, ale mohli zůstat ve studii.
Výsledky a sběr dat
Primárním výsledkem bylo průměrné skóre intenzity bolesti nohy v průběhu předchozích 24 hodin (na číselné stupnici hodnocení bolesti od 0 do 10, přičemž 0 znamená žádnou bolest a 10 nejhorší možnou bolest; klinicky významný rozdíl, 1,5 bodu), hodnocené v 8. týdnu; skóre intenzity bolesti nohy bylo hodnoceno také v 52. týdnu, což je sekundární časový bod pro primární výsledek. Sekundárním výsledkem byl rozsah postižení měřený na základě dotazníku Roland Disability Questionnaire for Sciatica (skóre v rozmezí 0 až 23, přičemž vyšší skóre znamená větší postižení; klinicky významný rozdíl 3 body), intenzita bolesti zad (na škále od 0 do 10, přičemž vyšší skóre znamená větší bolest), globální vnímaný účinek (aktuální příznaky ve srovnání s výchozím stavem, na škále od -5 do 0 , do +5 ), kvalita života měřená na základě dotazníku Short Form Health Survey 12, verze 2 (na škále od 0 do 100, přičemž vyšší skóre znamená lepší kvalitu života), absence na pracovišti a využívání zdravotní péče (tj.e., využívání zdravotnických služeb a léků).
Sbírány byly údaje o závažných nežádoucích příhodách a nežádoucích účincích. Závažná nežádoucí příhoda byla definována jako jakákoli nežádoucí příhoda nebo reakce bez ohledu na příčinnou souvislost, která měla za následek smrt, ohrožení života, vyžadovala hospitalizaci nebo byla považována za závažnou zdravotní příhodu. Další údaje, které byly shromažďovány, zahrnovaly základní demografické informace, skóre PainDETECT pro screening neuropatické bolesti,26 spokojenost se zkušebním režimem, dodržování předepsaných dávek zkušebního režimu a povědomí o zařazení do zkušební skupiny (pacienti byli požádáni, aby uvedli zkušební skupinu, do které byli podle svého názoru zařazeni). Výsledky byly hodnoceny v týdnech 2, 4, 8 (primární časový bod primárního výsledku), 12, 26 a 52 (sekundární časový bod primárního výsledku) buď prostřednictvím telefonického kontaktu s pacienty vyškolenými výzkumníky studie, nebo prostřednictvím dotazníků, které pacienti vyplňovali přímo prostřednictvím zabezpečené online databáze.
Statistická analýza
Zjistili jsme, že k zajištění 90% síly studie pro detekci klinicky významného rozdílu mezi skupinami o 1,5 bodu ve skóre intenzity bolesti nohou na 10bodové numerické škále hodnocení bolesti v 8. týdnu a pro detekci klinicky významného rozdílu mezi skupinami o 3 body z 23 v rozsahu postižení na Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 v 8. týdnu bude zapotřebí minimální vzorek 204 pacientů (102 na skupinu). Předpoklady pro skóre intenzity bolesti nohou a rozsah postižení zahrnovaly oboustrannou hladinu alfa 0,05 a průměrnou směrodatnou odchylku 2,5 bodu.27 Odhadovaná velikost vzorku by také umožňovala 10% míru odstoupení od studie a 20% míru nedodržování zkušebního režimu.
Analýzy byly provedeny nezávisle dvěma statistiky pomocí přiřazení fiktivních skupin a byly založeny na principu intention-to-treat. Oboustranné hodnoty P menší než 0,05 byly považovány za ukazatel statistické významnosti. Primární výsledek byl analyzován pomocí lineárních smíšených modelů s opakovaným měřením, které zahrnovaly všechna skóre bolesti nohou, která byla hlášena po randomizaci, s výchozím skóre bolesti nohou a délkou trvání bolesti nohou jako kovariátami. Upravené průměrné rozdíly byly testovány v 8. týdnu (primární časový bod pro primární výsledek) a v 52. týdnu (sekundární časový bod pro primární výsledek). Korelace v rámci pacienta byly modelovány pomocí kovarianční matice složené symetrie. Podobné analýzy byly použity u sekundárních výsledků rozsahu postižení, intenzity bolesti zad, globálního vnímaného účinku a kvality života. Pro primární výsledek a sekundární výsledky rozsahu postižení, intenzity bolesti zad, globálního vnímaného účinku a kvality života byly vypočteny neupravené průměry a směrodatné odchylky.
Absence na pracovišti a využití zdravotní péče byly vypočteny jako kumulativní počet hodin a kumulativní počet vykázaných zdravotních služeb mezi výchozím stavem a 52. týdnem a byly analyzovány pomocí analýzy kovariance s úpravou na délku trvání bolesti nohou na počátku. Užívání léků (s výjimkou zkušebního režimu) bylo vypočteno jako procento pacientů, u nichž bylo hlášeno, že užívají alespoň jeden lék na bolest nohou, a bylo porovnáno mezi jednotlivými skupinami pomocí Fisherova přesného testu. Počet a výskyt závažných nežádoucích příhod a nežádoucích účinků byl uveden popisně a procenta pacientů v každé zkušební skupině, u nichž se vyskytla alespoň jedna příhoda, byla porovnána pomocí Fisherova přesného testu. Demografické a klinické charakteristiky na začátku studie, dodržování zkušebního režimu, hodnocení informovanosti o zařazení do zkušební skupiny a spokojenost se zkušebním režimem byly uvedeny popisně. Vícenásobné imputace nebyly nutné, protože chybělo méně než 10 % údajů o primárním výsledku.
Analýzy citlivosti primárního výsledku a sekundárních výsledků (rozsah postižení, intenzita bolesti zad, globální vnímaný účinek a kvalita života) byly provedeny pomocí lineárních modelů s opakovaným měřením s využitím heterogenní složené symetrie a prostorové mocninné kovariance. Byla provedena analýza podskupin s cílem posoudit, zda přítomnost rysů neuropatické bolesti, které byly identifikovány pomocí dotazníku PainDETECT na počátku léčby, byla modifikátorem účinku léčby. Podrobné statistické metody byly uvedeny v publikovaném plánu statistické analýzy.21 Post hoc analýzy zahrnovaly přidání pohlaví jako kovariátu do hlavního modelu a analýzu absencí na pracovišti pouze u těch pacientů, kteří byli na počátku léčby zaměstnáni. Analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS, verze 9.4 (SAS Institute).
.