PMC

Diskuse

Příčiny vzniku karcinomu slinné žlázy nebyly dosud stanoveny. Bylo navrženo několik etiologických faktorů, včetně ionizujícího záření u všech karcinomů slinných žláz 13 a familiární predispozice ke vzniku karcinomu příušní žlázy 14. Důkaz příčiny a následku však u těchto postulovaných souvislostí dosud nebyl prokázán a etiologii většiny rakovin slinných žláz nelze určit. U pacientů s primárním nádorem slinných žláz jsme pozorovali zvýšený výskyt zhoubných druhých primárních nádorů vycházejících ze žlázového epitelu. Je třeba zdůraznit, že u našich pacientů se nevyvinul druhý primární nádor v plicích, což je typický výskyt u slizničních malignit hlavy a krku 15-18. U 5/50 (10 %) našich pacientů s primární malignitou příušní slinné žlázy (s výjimkou lymfomů) byla zaznamenána pozitivní rodinná anamnéza na karcinom žaludku, který v běžné populaci západních zemí obvykle představuje 1,5 % všech malignit19. Zdá se, že jde o poměrně nápadné pozorování, které vyžaduje další studie, aby bylo potvrzeno, a může naznačovat společné predispoziční faktory pro karcinom slinných žláz a žaludku. V našem souboru se zhoubné nádory slinných žláz nemusely vyskytovat mezi příbuznými pacientů, protože rakovina slinných žláz je celkově mnohem vzácnější než rakovina žaludku, a to i u vnímavých osob; na druhé straně byla již dávno postulována rodinná predispozice k rakovině žaludku 20 21.

Histologie primárních nádorů slinných žláz se značně liší. Jestliže na jedné straně benigní histotypy nejsou tak početné a histopatologické otázky nejsou tak naléhavé, na druhé straně je histologická diagnóza maligních lézí kritickým bodem. Primární maligní histotypy slinných žláz byly klasicky rozděleny na high grade a low grade, a to především na základě kritéria klinické agresivity. Některé histotypy (např. mukoepidermoidní karcinomy) mohou být buď high grade, nebo low grade, zatímco u jiných je stupeň vždy stejný (adenoidně cystický karcinom je vždy považován za high grade). V sérii popsané Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24 tvořilo 6 relativně častých histotypů více než 95 % maligních salivárních nádorů. Zbývajících 5 % primárních salivárních malignit lze považovat za vztažitelné k nejméně dalším 10 epiteliálním a k několika mezenchymálním, vzácným histotypům. Vzhledem k celkově nízké incidenci karcinomů slinných žláz je každý z těchto histotypů velmi vzácný a pro histopatologa, jehož zkušenosti v této specifické oblasti jsou často omezené, může být diagnostika velmi obtížná. Rozložení jednotlivých histotypů, které se vyskytly v tomto souboru, ukazuje výrazné rozdíly ve výskytu ve srovnání s velkým souborem MSKCC i s údaji uváděnými v literatuře. Tyto rozdíly mohou být epidemiologického původu, ale mohou také souviset s odečty různých histopatologů; několik aspektů, jako jsou výše zmíněné obtíže při diagnostice a neočekávaná prognóza SCC v našem souboru, která byla horší než u adenoidně cystických karcinomů, nás vedlo k hypotéze, že zásadní roli hraje subjektivita histopatologických vyšetření. Z tohoto důvodu jsme po založení „Multidisciplinární rady pro nádory hlavy a krku“ na našem pracovišti v roce 2005 začali všechny naše vzorky (slinných žláz i ostatních lokalit v oblasti hlavy a krku) předávat stejnému histopatologovi, který se zajímá o zkoumaný patologický stav, a navíc tím, že je zapojen do naší skupiny, rychle získává zkušenosti. Správná histopatologická diagnóza má zásadní význam a je často limitujícím faktorem v klinické praxi, jak pokud jde o nejlepší léčbu, tak pro hodnocení výsledků léčby.

Příušní žláza je jedinou slinnou žlázou s intraparenchymovými lymfatickými uzlinami (5 až 7), které mohou shromažďovat metastatické buňky; tyto uzliny uvnitř substance žlázy nejsou snadno hmatné a zviditelní se až při jejich zvětšení. Jejich odlišení od primárních nádorů příušní žlázy pomocí palpace nebo zobrazovacích metod může být obtížné. Útvary s agresivním růstem proto mohou být sekundární, nejčastěji v důsledku uzlinových metastáz z kožních dlaždicobuněčných karcinomů (SCC) a melanomů 25 , nebo mohou souviset s hematologickými malignitami a zejména s lymfomy. Byly popsány také lymfomy příušní žlázy, které vycházejí z difuzní lymfatické tkáně uvnitř žlázy (mimouzlinové lymfomy), zejména u Sjögrenovy choroby 26 . Všechny tyto neslinné malignity jsou často primárně chirurgicky ošetřovány, jako by se jednalo primárně o slinné nádory, protože při nejasné klinické anamnéze nemusí být možné určit diagnózu před histologickým nálezem z chirurgického vzorku. Adekvátní anamnéza má proto zásadní význam přinejmenším pro podezření, že se jedná o sekundární příušní masu. I když před operací je pro chirurga povinné posoudit riziko malignity, protože ovlivňuje prognózu a především postoj k lícnímu nervu, jehož obětování může být u solidních maligních nádorů nezbytné. Podezření na malignitu proto mění informovaný souhlas, čímž se předejde právním kontroverzím spojeným s tzv. histologickými překvapeními. Podle našeho názoru by histologická překvapení měla být extrémně vzácná: malignitu lze téměř vždy alespoň tušit, zažili jsme pouze 4 (asi 6 %) histologická překvapení, bez podezření na malignitu před operací, ve 2 z těchto případů bylo překvapení intraoperační, s obtížemi vzniklými při disekci nervu (který byl tak jako tak zachován). Překvapení se lze vyhnout adekvátní anamnézou, fyzikálním vyšetřením, zobrazovacími metodami a FNAB. S výjimkou chirurgické explorace zůstává pro zkušeného diagnostika nejdůležitějším nástrojem fyzikální vyšetření: tvrdá masa s fixací je pravděpodobně maligní; pokyny NCCN pro léčbu karcinomu hlavy a krku navrhují některá kritéria podezření, jako je masa > 4 cm nebo vycházející z hlubokého laloku 8 . Původ v hlubokém laloku je pravděpodobně skutečně kritériem podezření na malignitu, frekvence výskytu mas v hlubokém laloku je ve zde prezentované sérii rozhodně vyšší u maligních (35 %) lézí než u benigních mas (asi 10 %), což potvrzuje i jiná nedávná studie 21. Při prvním klinickém pozorování příušní slinné žlázy příznaky a známky, jako je ohrožení nervové funkce (10-20 % maligních nádorů příušní žlázy) a/nebo bolest v obličeji (10-15 %), výrazně zvyšují obavy z malignity 22 27. V našem souboru byl deficit v obličeji prakticky stejně častý jako údaje uváděné v literatuře (19 %), zatímco bolest v obličeji je rozhodně neobvyklejší (4 %). Zobrazovací metody pomáhají definovat rozměry, místo vzniku, postižení přilehlých struktur, které lze fyzikálním vyšetřením obtížně zhodnotit (např. parafaryngeální prostor). Úloha cytologického rozboru dosaženého pomocí FNAB v případech s podezřením na malignitu je stále diskutována a byla již zkoumána naší skupinou 3;4. Někteří Autoři namítali, že nikdy nemodifikuje klinický postoj kvůli své nízké senzitivitě (relativně vysoká míra falešně negativních výsledků). To není zcela pravda a podle našeho názoru může být FNAB často užitečná:

• pokud je pozitivní, téměř potvrzuje podezření na malignitu (vysoká specificita) a umožňuje nám nejen naplánovat chirurgický výkon a případně rekonstrukční zákrok na lícním nervu, ale především získat adekvátně informovaný souhlas ohledně managementu lícního nervu;

• pokud není operace indikována nejen vzhledem k vlastnostem pacienta (špatný celkový stav), ale i nádoru (diseminované onemocnění), může být důležité stanovení diagnózy pomocí FNAB léze příušní slinné žlázy;

• pokud zpráva FNAB odhalí nebo naznačí lymfom, diagnostická a terapeutická cesta se radikálně změní a parotidektomii se lze vyhnout.

Předkládaná série, která zahrnuje pouze pacienty, kteří podstoupili operaci, však není vhodným modelem pro hodnocení účinnosti FNAB, jejíž nejužitečnější úlohou je nabídnout možnost vyhnout se operaci.

Co se týče malignit, pokud jde o regionální lymfatické metastázy, ve velké sérii hlášené z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center se u 14 % pacientů vyskytovaly hmatné uzlinové metastázy. Navíc 24 % pacientů s nádory vysokého grade vykazovalo tento nález ve srovnání s pouhými 2 % pacientů s lézemi nízkého grade. Navíc ve skupině pacientů, kteří měli klinicky negativní krk, ale podstoupili elektivní disekci krku, bylo zjištěno, že 49 % nádorů vysokého grade a 7 % nádorů nízkého grade má histologicky pozitivní krk22 28. Na základě našich údajů se zdá, že problém metastáz na krku není tak zásadní: v našem souboru jsme provedli profylaktickou disekci krku u 13 případů cN0 s pouze pN+ (7,7 %) a neměli jsme žádné selhání léčby z důvodu regionální recidivy. Ozařování krku v případech s vysokým rizikem (jak je definováno výše a v pokynech NCCN) se zdá být adekvátní pro regionální kontrolu u většiny karcinomů slinných žláz a u pacientů bez disekce, kdy jsme ozařovali chirurgické lůžko, jsme prováděli profylaktické ozařování i na krku.

Zjištění z různých studií potvrzují, že lokoregionální kontrola a přežití bývají lepší u lézí stadia III /IV a vysokého grade podrobených chirurgickému zákroku a adjuvantní radioterapii než při samotném chirurgickém zákroku 29 30 a potvrzují to i mezinárodní pokyny 8. Toto pozorování se zdá být vhodné zejména pro malignity hlubokého laloku příušní žlázy, protože ty jsou často obklopeny jen malým množstvím žlázového parenchymu nebo vůbec žádným; i nejlepší chirurgická technika tedy spočívá především v enukleaci nádoru s vysokou pravděpodobností ponechání histologického rezidua nádorové tkáně in situ. Proto jsme prováděli radioterapii + chemoterapii v případech nádorů středního, vysokého grade nebo adenoidně cystických, s těsnými nebo pozitivními okraji, neurální/perineurální invazí, metastázami v lymfatických uzlinách, lymfatickou/vaskulární invazí, onemocněním ve stadiu IV, malignitami hlubokých slinných laloků.

Přežití specifické pro onemocnění se na mnoho let snižuje, zejména u pacientů s adenoidně cystickým karcinomem a maligním smíšeným nádorem, a to z důvodu vzdálených metastáz, které byly zaznamenány přibližně u 20 % malignit příušní slinné žlázy, zejména vysokého stupně, a jsou prediktivním faktorem špatné prognózy 22. V případě maligních nádorů příušní slinné žlázy se jedná o maligní nádory vysokého stupně. Konkrétně tuto vlastnost vykazovalo 40 % pacientů s adenoidně cystickým karcinomem a 26-32 % pacientů s maligními smíšenými nádory 9 10. U všech těchto lézí jsou místem vzdálených metastáz nejčastěji plíce. V našem souboru se plicní metastázy vyskytly u 10 % pacientů s malignitami vycházejícími ze slinné tkáně a vzdálené metastázy jsou příčinou selhání stejně častou jako lokální recidiva. Nicméně vzdálené metastázy nemusí vždy představovat terminální příhodu, a proto nemusí nutně vylučovat léčbu primárního onemocnění, zejména u adenoidně cystického karcinomu. V našem souboru stále žijí 3 pacienti s metastázami in situ, jeden z nich, s adenoidně cystickým karcinomem, žije 2 roky po diagnóze plicní recidivy. Je třeba zdůraznit, že v tomto souboru neměl žádný z pacientů v době provedení parotidektomie diagnostikované vzdálené metastázy.

Obecně je prognóza karcinomu příušní žlázy lepší než u lézí podčelistní žlázy: U prvně jmenované léze se uvádí 50-81% pětileté přežití, u druhé 30-50%22. V tomto souboru bylo u pacientů s primárním karcinomem příušní slinné žlázy 5leté celkové přežití 72 % a 5leté přežití specifické pro dané onemocnění 89 %. Několik předchozích šetření ukázalo, že pokročilé stadium, vyšší histologický stupeň a submandibulární lokalizace jsou prognostickým faktorem horšího výsledku a navíc se uvádí, že rozdíly v histologických charakteristikách ovlivňují přirozenou historii 9 14 23 31-34 . V našem souboru nebyl grading vždy hodnocen histopatologem a nebylo prokázáno, že by histotyp významně ovlivňoval prognózu, pravděpodobně také z důvodu všech výše uvedených obtíží histopatologické diagnostiky a absence, ve sledovaných letech, specializovaného histopatologa na našem pracovišti. Postižení VII. nervu a pozitivní/těsné okraje v histologickém vzorku jsou jedinými klinickými parametry při diagnóze, které jsou v našem souboru spojeny s významnými rozdíly v přežití. Zejména klinické postižení VII. nervu je v době diagnózy nejvýznamnějším prognostickým markerem (obr. 4, p = 0,006 při Log-Rank) ve shodě s většinou údajů v literatuře 35 36.

Význam pozitivních/uzavřených okrajů může naznačovat rozšíření indikací k obětování nervu, protože snaha zachovat nerv někdy vede chirurga k ponechání mikroskopického (nebo dokonce makroskopického) onemocnění. Nicméně takový „destruktivní“ přístup s liberální resekcí lícního nervu (a dalších důležitých struktur) již ve filozofii chirurgie nedominuje. Naopak spoléhání se chirurga na pooperační radioterapii při zvládání histologického onemocnění a pravděpodobnost vzdálených metastáz způsobují, že se mnoho chirurgů zdráhá obětovat funkční lícní nerv i v případě jasné malignity, kterou je obtížné rozřezat. Pokud naše výsledky analyzujeme hlouběji, dojdeme ke sdílení této formy chirurgického minimalismu, která v posledních několika letech získává souhlas. Obětování lícního nervu je totiž v našem souboru spojeno s méně příznivým přežitím, i když ne statisticky významným, protože nejvýznamnější prognostický parametr v našem souboru, klinické postižení na VII. nervu, vždy vyžadovalo resekci této struktury, což jednoznačně nepomohlo ke zlepšení prognózy.

V současné době se s největšími problémy při disekci nervu, zejména s ohledem na benigní histologii, setkáváme u multinodulárních recidiv pleomorfních adenomů, a to v této sérii, stejně jako v jiných v literatuře 6 37 38 . Ve skutečnosti je výskyt trvalé dysfunkce obličeje výrazně vyšší v případech recidiv pleomorfních adenomů (8,3 %) než v případech operací se zachováním nervu pro malignitu (3,7 %). Podle našeho názoru je v těchto případech nejlepší obranou chirurga adekvátní informovaný souhlas pacientů, kteří musí být informováni o konkrétní možnosti obrny obličeje po operaci pro benigní onemocnění. Tato událost je hlavním argumentem ve prospěch rozsáhlé operace (alespoň povrchové parotidektomie) u pleomorfních adenomů. Na druhou stranu nevěříme v užitečnost ozařování v těchto případech, protože může ještě více zkomplikovat následnou operaci, aniž by byly k dispozici významné údaje o klinické účinnosti 37 39.

Většina našich pacientů operovaných pro malignitu s pozitivními okraji podstoupila totální parotidektomii s obětováním nervu, což tedy není řešením problematiky okrajů. Ve skutečnosti, pokud byla k dispozici histopatologická zpráva, bylo zjištěno, že pozitivní okraje byly obvykle mimo příušní žlázu, a to z důvodu postižení jiných struktur, takže je pravděpodobně oprávněný agresivnější přístup k mimožlázovým strukturám, případně častější uchýlení se k rekonstrukčním technikám.

Podle našeho názoru klinická dysfunkce nervů a extraparotické rozšíření, které často není spojeno s objemnými nádory, podle našich zkušeností (obr. 1) není v případě nádoru příušní žlázy nutné. 5), jsou samy o sobě výrazem vnitřně agresivnějších nádorů a lze je interpretovat jako nezávislé prognostické faktory.

.