Pánev (prostata)
Nejčastějším nádorem pánve léčeným protonovou terapií byl dosud karcinom prostaty. Protonová terapie nabídla relativně jednoduchou možnost plánování léčby pro radioterapii s eskalací dávky u tohoto onemocnění. Jedna z prvních randomizovaných studií s eskalací dávky byla provedena s použitím protonového boostu. Shipley a jeho kolegové provedli randomizovanou studii u 202 mužů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (T3-4, N0-2), v níž porovnávali 75,6 versus 67,2 CGE s použitím 50,4 Gy dodaných fotony ve čtyřech polích, po nichž následovalo buď 25,5 CGE s protony (jedno perineální pole), nebo 16,8 Gy prostřednictvím fotonů.97 Pacienti byli léčeni v letech 1982 až 1992 (mnozí v době před podáním prostatického specifického antigenu) a nebyla jim podávána žádná hormonální terapie. Při mediánu sledování 61 měsíců (rozmezí: 3 až 139 měsíců) nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v celkovém přežití, přežití specifickém pro onemocnění nebo přežití bez recidivy. V rameni s vyšší dávkou byla zaznamenána tendence ke zlepšení lokální kontroly s 5letou a 8letou mírou lokální kontroly 86 %, resp. 73 % oproti 81 %, resp. 59 % v rameni s konvenční dávkou. Pouze u pacientů se špatně diferencovanými nádory byl při analýze podskupin zaznamenán statisticky významný přínos lokální kontroly (5letá míra 94 % oproti 64 %; P = .0014). Osmiletá aktuální míra rektální toxicity byla vyšší v rameni s vysokou dávkou (32 % oproti 12 %; P = .002). Většina mužů (31 z 34) s krvácením z konečníku však byla hodnocena stupněm 2 nebo méně podle RTOG. Míra močové toxicity se zpočátku významně nelišila, ale následný přehled karet některých z těchto pacientů naznačil více přetrvávajících močových problémů v rameni s vysokou dávkou.98 Výsledky této studie nemusí být použitelné pro moderní protonovou terapii, protože tito pacienti by dnes pravděpodobně dostávali kombinovanou hormonální a radiační terapii, většina dávky byla dodána prostřednictvím fotonů a technika perineálního boostu nemusí být optimální a byla z velké části opuštěna. Poslední bod může být obzvláště pravdivý, pokud vezmeme v úvahu, že protonová terapie byla podávána s rozděleným průběhem (1 týdenní přestávka) a v apexu byl umístěn zlatý fiduciální marker. V závislosti na velikosti markeru mohlo dojít k zastínění dávky v cíli nebo k nepřesnostem v CT číslech na skenu pro plánování léčby kvůli kovovým artefaktům.99
Největší zkušenosti s léčbou karcinomu prostaty protonovou terapií v jedné instituci publikovali Slater a kolegové z Loma Lindy. Uvedli své retrospektivní zkušenosti s použitím protonové terapie (s kombinovanou fotonovou terapií a bez ní) u 1255 mužů s karcinomem prostaty T1-3 léčených v letech 1991-1997.100 Pacienti byli zpočátku léčeni 30 CGE pomocí protilehlých bočních protonových svazků na prostatu a semenné váčky, po nichž následovalo 45 Gy na pánevní lymfatické uzliny prvního a druhého echolonu pomocí fotonů ve čtyřech polích. V pozdějších letech byly pánevní uzliny volitelně ozařovány fotony na základě >15% rizika postižení lymfatických uzlin podle Partinova nomogramu. Muži s <15% rizikem podstoupili samotnou protonovou terapii prostaty a semenných váčků do dávky 74 CGE předepsané izocentru. Protonová léčba byla prováděna za asistence vodou plněného endorektálního balonku, který pomáhal minimalizovat pohyb prostaty a odsunul zadní a horní část rekta od léčebných polí. S mediánem intervalu sledování 62 měsíců (rozmezí: 1 až 132 měsíců) byla pětiletá a osmiletá aktualizovaná míra biochemického přežití bez onemocnění 75 %, respektive 73 % (s použitím konsenzuální definice ASTRO z roku 1996 o třech po sobě jdoucích vzestupech zpětně). Mezi významné nezávislé prediktory biochemického výsledku patřily PSA před léčbou, Gleasonovo skóre a nadir PSA po léčbě. Míra závažné toxicity byla nízká, pouze u 1,2 % pacientů se vyskytla pozdní toxicita stupně RTOG 3 až 4. V předchozí zprávě s menším počtem pacientů a kratší dobou sledování uváděla tato skupina tříletou míru pozdní gastrointestinální a genitourinární toxicity stupně RTOG 2 na úrovni 6 %, resp. 5 %.101
Tyto slibné výsledky vedly k následné randomizované studii se stupňováním dávky, která srovnávala 70,2 versus 79,2 CGE (podávaných po 1,8 CGE na frakci) u 393 mužů s karcinomy prostaty T1b-2b s PSA <15 ng/ml v letech 1996-1999.102 Všichni muži obdrželi nejprve kombinaci protonů (19,8 CGE versus 28,8 CGE) na prostatu s 5mm okrajem a následně 50,4 Gy čtyřmi fotony na prostatu a semenné váčky. Při mediánu intervalu sledování 5,5 roku (rozmezí: 1,2 až 8,2 roku) byl zjištěn významný rozdíl v míře pětileté biochemické kontroly ve prospěch ramene s vysokou dávkou (61,4 % oproti 80,4 %; P < .001). Jednalo se také o první publikovanou studii s eskalací dávky, která prokázala přínos eskalace dávky záření pro pacienty s nízkým rizikem. Čtenář by si měl uvědomit, že původní publikace této studie v roce 2005 byla zatížena chybou ve statistické analýze biochemického selhání. Konkrétně původní publikace chybně definovala jakékoliv tři vzestupy PSA jako selhání, nikoliv tři po sobě jdoucí vzestupy.
Pozdější reanalýza odhalila, že při použití správné metody výpočtu selhání definované společností ASTRO zůstaly rozdíly ve výsledcích PSA mezi léčebnými rameny významné (pětiletá míra biochemické kontroly 78.8 % oproti 91,3 %; P < .001).103 Analýza podskupin ukázala významný přínos vyšších dávek záření pro pacienty s nízkým rizikem s 5letou mírou biochemické kontroly 82,6 % oproti 97,3 % (P < .001) a pacienty se středním rizikem (74,5 % oproti 87,4 %; P = .02) (obr. 69-12). Míra závažné toxicity byla nízká v obou ramenech s mírou toxicity 3. stupně pouze 3 % v rameni s konvenčními a 2 % v rameni s vysokými dávkami. Významně více pozdní rektální toxicity 2. stupně bylo hlášeno v rameni s vyšší dávkou (17 % oproti 8 % v rameni s konvenční dávkou; P = .005). Zdá se však, že tyto míry jsou nižší, než byly pozorovány v dříve publikovaných studiích se zvyšováním dávky samotných fotonů.104-106 Pozdní močová toxicita 2. stupně se mezi oběma rameny významně nelišila (18 % až 20 %). Předběžné údaje naznačují, že kvalita života související se zdravím se mezi těmito dvěma rameny také významně nelišila.107 Příznivé výsledky a snášenlivost vysokodávkového ozařování s použitím protonů pro část léčby vedly ke studii fáze I/II zkoumající snášenlivost a účinnost 82 CGE (ve frakcích po 2 CGE) u mužů s karcinomy prostaty T1c-2b a PSA ≤15 ng/ml (American College of Radiology 0312).
Příští zlepšení protonové terapie těchto nádorů bude pravděpodobně založeno na podobných zlepšeních pro dodávku fotonů. Například nástup 4D CT pro plánování léčby zlepší definování cíle u nádorů plic a jater. To je důležité zejména u nádorů plic, protože relativní hustota tkání v hrudníku se značně liší s odpovídajícím rozdílem v délce radiologické dráhy. Lepší znalost a konzistence délky radiologické dráhy v dráze protonového svazku povede k lepším léčebným plánům.8,108 4D plánování léčby může být také užitečné při následném gatingu protonové terapie a bylo použito u plic a jater skupinou v Tsukubě.86,87,92,93