Koronaviry jsou RNA viry, které se dělí do čtyř rodů; známé jsou alfakoraviry a betakoronaviry, které infikují člověka.1 SARS-CoV-2 je příbuzný koronavirům netopýrů a viru SARS-CoV, který způsobuje SARS.2 Podobně jako SARS-CoV vstupuje SARS-CoV-2 do lidských buněk prostřednictvím receptoru pro angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2).3 SARS-CoV-2 má RNA-dependentní RNA polymerázu a proteázy, které jsou cílem zkoumaných léčiv.
Přenos
SARS-CoV-2 se šíří z člověka na člověka především prostřednictvím dýchacích částic, pravděpodobně různě velkých, které se uvolňují při kašli, kýchnutí nebo mluvení infikované osoby.4 Protože se menší částice (aerosoly) i větší částice (kapénky) koncentrují v okruhu několika metrů, pravděpodobnost přenosu se snižuje s fyzickou vzdáleností a zvýšenou ventilací. Většina infekcí SARS-CoV-2 se šíří přenosem dýchacích částic na krátkou vzdálenost (když je člověk <2 m od infikované osoby).5,6 Aerosoly mohou vznikat při některých zákrocích (např. intubaci nebo používání nebulizátorů), ale také při jiných činnostech a za zvláštních okolností, jako je mluvení, zpívání nebo křik v uzavřených prostorách ve špatně větraném prostředí7-10; v těchto situacích může dojít k přenosu na delší vzdálenost.5,6 Vzhledem k tomu, že přenos dýchacími cestami je tak výrazný, maskování a fyzická vzdálenost výrazně snižují možnost přenosu.11 RNA SARS-CoV-2 byla zjištěna v krvi a stolici, ačkoli šíření fekálně-orální cestou nebylo zdokumentováno. Environmentální a epidemiologická studie malého shluku případů naznačila možnost přenosu fekálním aerosolem vzduchem po spláchnutí toalety, ale to je pravděpodobně vzácné.12 V laboratorních podmínkách může SARS-CoV-2 přetrvávat na kartonu, plastu a nerezové oceli po několik dní.8,13 Předpokládá se, že kontaminace neživých povrchů může hrát roli při přenosu,9 ale její podíl je nejistý a může být relativně malý.
Významným problémem při omezování šíření SARS-CoV-2 je skutečnost, že infekční jsou asymptomatické a presymptomatické osoby.14 Pacienti mohou být infekční 1 až 3 dny před nástupem příznaků a až 40 až 50 % případů lze přičíst přenosu od asymptomatických nebo presymptomatických osob.7,15 Těsně před nástupem příznaků a krátce po něm mají pacienti vysoké hladiny nosohltanových virů, které pak v průběhu 1 až 2 týdnů klesají.16 Pacienti mohou mít detekovatelnou SARS-CoV-2 RNA při testech polymerázové řetězové reakce (PCR) po dobu několika týdnů až měsíců, ale studie, které detekují životaschopný virus, a hodnocení kontaktů naznačují, že doba infekčnosti je mnohem kratší; současná odborná doporučení podporují zrušení izolace u většiny pacientů 10 dní po nástupu příznaků, pokud horečka chybí alespoň 24 hodin (bez použití antipyretik) a ostatní příznaky se zmírnily.17-19
Klinické projevy
Klinické spektrum infekce SARS-CoV-2 sahá od asymptomatické infekce až po kritické onemocnění. U pacientů, kteří jsou symptomatičtí, je medián inkubační doby přibližně 4 až 5 dní a 97,5 % pacientů má příznaky do 11,5 dne po infekci.20 Příznaky mohou zahrnovat horečku, kašel, bolesti v krku, malátnost a myalgie. Někteří pacienti mají gastrointestinální příznaky, včetně anorexie, nauzey a průjmu.21,22 Anosmie a ageusie byly hlášeny až u 68 % pacientů a jsou častější u žen než u mužů.23 V některých sériích hospitalizovaných pacientů se dušnost objevila v průměru 5 až 8 dní po počátečním výskytu příznaků21,24; její výskyt svědčí o zhoršení onemocnění.
Tabulka 1.
Tabulka 1. Rizikové faktory závažné dušnosti Covid-19.
Rizikové faktory pro komplikace Covid-19 zahrnují vyšší věk, kardiovaskulární onemocnění, chronické plicní onemocnění, cukrovku a obezitu (tabulka 1).24,26-29 Není jasné, zda další stavy (např, nekontrolovaná infekce virem lidského imunodeficitu nebo užívání imunosupresivních léků) přinášejí zvýšené riziko komplikací, ale protože tyto stavy mohou být spojeny s horšími výsledky po infekci jinými respiračními patogeny, je opodstatněné pečlivé sledování pacientů s přípravkem Covid-19, kteří mají tyto stavy.
Laboratorní nálezy u hospitalizovaných pacientů mohou zahrnovat lymfopenii a zvýšené hladiny d-dimerů, laktátdehydrogenázy, C-reaktivního proteinu a feritinu. Při prezentaci je hladina prokalcitoninu obvykle normální. Mezi nálezy spojené se špatnými výsledky patří zvyšující se počet bílých krvinek s lymfopenií, prodloužený protrombinový čas a zvýšené hladiny jaterních enzymů, laktátdehydrogenázy, d-dimerů, interleukinu-6, C-reaktivního proteinu a prokalcitoninu.21,27,30-32 Pokud jsou abnormality přítomny na zobrazovacích vyšetřeních, typickým nálezem jsou opacifikace nebo konsolidace.33
Diagnostika
Diagnostické vyšetření k identifikaci osob aktuálně infikovaných SARS-CoV-2 obvykle zahrnuje detekci nukleové kyseliny SARS-CoV-2 pomocí testu PCR. Těsně před nástupem příznaků a krátce po něm je citlivost PCR testování výtěrů z nosohltanu vysoká.34 Pokud je testování u osoby s podezřením na Covid-19 negativní, doporučuje se testování opakovat.35 Specificita většiny testů PCR na SARS-CoV-2 je téměř 100%, pokud nedojde ke křížové kontaminaci při zpracování vzorků.
Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) vydal povolení k mimořádnému použití (EUA) pro komerční testy PCR validované pro použití s více typy vzorků, včetně výtěrů z nosohltanu, orofaryngu a středního turbinátu a předních nártů (nosu), jakož i nejnověji validovaného typu vzorku, slin.36 (Video ukazující, jak získat vzorek nazofaryngeálního výtěru, je k dispozici na stránkách NEJM.org.) FDA EUA umožňuje odběr vzorku z předních nosních dírek pacientem s pozorováním zdravotnickým pracovníkem,37 což může snížit expozici zdravotnických pracovníků. Bylo prokázáno, že odběr u pacienta doma s odesláním do laboratoře je bezpečný a účinný, ale ve Spojených státech je k němu omezený přístup.38 Testování vzorků z dolních cest dýchacích může mít vyšší citlivost než testování výtěrů z nosohltanu.16
Úřad FDA rovněž udělil povolení EUA pro rychlé testování antigenu k identifikaci SARS-CoV-2 ve výtěru z nosohltanu nebo nosu. Antigenní testy jsou obecně méně citlivé než testy s reverzní transkriptázou-PCR, ale jsou levnější a lze je použít v místě péče s výsledky do 15 minut. Mohou být užitečné zejména v případech, kdy je rozhodující rychlá reakce, například ve vysoce rizikových shromážděních.39
Kromě toho byla vydána povolení EUA pro několik sérologických testů na SARS-CoV-2. Tyto testy měří různé imunoglobuliny a detekují protilátky proti různým virovým antigenům za použití různých analytických metod, takže přímé srovnání testů je náročné. Protilátky proti SARS-CoV-2 jsou u většiny pacientů detekovatelné 14 a více dní po vzniku příznaků.40 Jejich použití v diagnostice je obecně vyhrazeno pro osoby, u nichž je podezření na Covid-19, ale testy PCR jsou negativní a u nichž příznaky začaly nejméně o 14 dní dříve. Testování protilátek po 2 týdnech lze rovněž zvážit, pokud existuje klinický nebo epidemiologický důvod pro zjištění proběhlé infekce, např. při sérokontrole. Vzhledem k tomu, že hladiny protilátek mohou v průběhu času klesat a koreláty imunity zatím nejsou známy, nemohou výsledky sérologického testu v současné době informovat o tom, zda je osoba chráněna proti reinfekci.40
Vyhodnocení
Obrázek 1.
Obrázek 1. Charakteristika, diagnostika a léčba Covid-19 podle stadia nebo závažnosti onemocnění.
Převzato z Gandhi.41 Podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (Centers for Disease Control and Prevention) je „diagnostické testování na SARS-CoV-2 určeno k identifikaci aktuální infekce u jednotlivců a provádí se, pokud má osoba příznaky nebo symptomy odpovídající Covid-19, nebo pokud je osoba bez příznaků, ale má nedávnou známou nebo podezřelou expozici SARS-CoV-2“. Screeningové testování na SARS-CoV-2 je určeno k identifikaci infikovaných osob, které jsou asymptomatické a nemají známou nebo podezřelou expozici SARS-CoV-2. Screeningové testování se provádí za účelem identifikace osob, které mohou být nakažlivé, aby mohla být přijata opatření k zabránění dalšího přenosu. „39
Vyhodnocení Covid-19 se řídí závažností onemocnění (obrázek 1). Podle údajů z Číny mělo 81 % osob s Covid-19 lehké nebo středně těžké onemocnění (včetně osob bez zápalu plic a osob s lehkým zápalem plic), 14 % mělo těžké onemocnění a 5 % mělo kritické onemocnění.42
Pacienti, kteří mají mírné příznaky a symptomy, obvykle nepotřebují další vyšetření. U některých pacientů, kteří mají zpočátku mírné příznaky, však následně dojde k překotnému klinickému zhoršení, které se objeví přibližně 1 týden po začátku příznaků.24,26 U pacientů, kteří mají rizikové faktory pro závažné onemocnění (tabulka 1), je opodstatněné pečlivé sledování klinické progrese, přičemž práh pro další vyšetření je nízký.
Pokud se u pacientů s původně mírným onemocněním objeví nové nebo zhoršující se příznaky (např. dušnost), je opodstatněné další vyšetření. Mělo by být provedeno fyzikální vyšetření k posouzení tachypnoe, hypoxemie a abnormálního plicního nálezu. Kromě toho by mělo být provedeno vyšetření na další patogeny (např. virus chřipky v závislosti na ročním období a další respirační viry), pokud je k dispozici, a mělo by být provedeno zobrazovací vyšetření hrudníku.
Znaky středně těžkého onemocnění jsou přítomnost klinických nebo radiografických známek onemocnění dolních cest dýchacích, ale s nasycením krve kyslíkem 94 % nebo vyšším, zatímco pacient dýchá okolní vzduch. Ukazateli těžkého onemocnění jsou výrazná tachypnoe (dechová frekvence, ≥30 dechů za minutu), hypoxemie (saturace kyslíkem, ≤93 %; poměr parciálního tlaku arteriálního kyslíku a frakce vdechovaného kyslíku, <300) a plicní infiltráty (>50 % plicního pole postiženého během 24 až 48 hodin).42
Laboratorní vyšetření u hospitalizovaných pacientů by mělo zahrnovat kompletní krevní obraz a komplexní metabolický panel. Ve většině případů, a zejména pokud se zvažuje podání léku, který ovlivňuje korigovaný QT (QTc) interval, by měl být získán základní elektrokardiogram.
Rentgenografie hrudníku je obvykle počáteční zobrazovací metodou. Některá centra používají také ultrasonografii plic. American College of Radiology nedoporučuje používat počítačovou tomografii jako screeningové nebo počáteční zobrazovací vyšetření k diagnostice Covid-19 a nabádá, aby se používala „šetrně“ a pouze u hospitalizovaných pacientů, pokud existují specifické indikace.43
Mezi další vyšetření, která se někdy provádějí, patří koagulační studie (např, měření d-dimerů) a testy na zánětlivé markery (např. C-reaktivní protein a feritin), laktátdehydrogenázu, kreatinkinázu a prokalcitonin.
Management Covid-19
Pacienti, kteří mají lehké onemocnění, se obvykle zotavují doma, při podpůrné péči a izolaci. Pro osoby s vysokým rizikem komplikací může být užitečné mít pulzní oxymetr k vlastnímu monitorování saturace kyslíkem.
Pacienti, kteří mají středně těžké onemocnění, by měli být pečlivě sledováni a někdy hospitalizováni; ti s těžkým onemocněním by měli být hospitalizováni. Pokud je klinicky prokázána bakteriální pneumonie, je rozumná empirická antibakteriální léčba, která by však měla být co nejdříve ukončena. Empirickou léčbu chřipky lze zvážit, pokud dochází k přenosu sezónní chřipky, dokud nebudou známy výsledky specifických testů.
Léčba Covid-19 závisí na stadiu a závažnosti onemocnění (obrázek 1).41 Protože replikace SARS-CoV-2 je největší těsně před nástupem příznaků nebo brzy po něm, je pravděpodobné, že antivirové léky (např. remdesivir a léčba na bázi protilátek) budou nejúčinnější, pokud budou použity včas. Předpokládá se, že v pozdější fázi onemocnění vede ke klinickým komplikacím hyperzánětlivý stav a koagulopatie; v této fázi mohou být protizánětlivé léky, imunomodulátory, antikoagulancia nebo kombinace těchto léčebných postupů účinnější než antivirotika. Neexistuje žádná schválená léčba Covid-19, ale některé léky se ukázaly jako prospěšné.
Hydroxychlorochin a chlorochin s azitromycinem nebo bez něj
Chlorochin a hydroxychlorochin mají in vitro aktivitu proti SARS-CoV-2, možná tím, že blokují endozomální transport.44 Výsledky pozorovacích studií s jednou skupinou a malých randomizovaných studií vedly k počátečnímu zájmu o hydroxychlorochin pro léčbu Covid-19, ale následné randomizované studie neprokázaly přínos. Studie RECOVERY (Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy) ukázala, že ve srovnání se standardní péčí hydroxychlorochin nesnížil mortalitu hospitalizovaných pacientů.45 V další randomizované studii zahrnující hospitalizované pacienty s mírnou až středně těžkou formou Covid-19 hydroxychlorochin s azitromycinem nebo bez něj nezlepšil klinické výsledky.46 Kromě toho nebyl pozorován žádný přínos hydroxychlorochinu v randomizovaných studiích zahrnujících ambulantní pacienty s Covid-1947,48 nebo pacienty, kteří byli nedávno vystaveni SARS-CoV-2 (s hydroxychlorochinem použitým jako postexpoziční profylaxe).49,50 Současné pokyny doporučují, aby se hydroxychlorochin nepoužíval mimo klinické studie k léčbě pacientů s Covid-19.51,52
Remdesivir
Remdesivir, inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy, má aktivitu proti SARS-CoV-2 in vitro53 a u zvířat.54 V závěrečné zprávě studie Adaptive Covid-19 Treatment Trial 1 (ACTT-1)55 , která zahrnovala hospitalizované pacienty s prokázanou infekcí dolních cest dýchacích, se ti, kterým bylo náhodně přiděleno 10 dní intravenózního podávání remdesiviru, zotavili rychleji než ti, kterým bylo přiděleno placebo (medián doby zotavení 10 vs. 15 dní); odhady úmrtnosti do 29. dne byly 11,4 % a 15,2 % (poměr rizika 0,73; 95% interval spolehlivosti 0,52 až 1,03). V jiné studii byly klinické výsledky při 5denním podávání remdesiviru podobné jako při 10denním podávání remdesiviru.56 V otevřené randomizované studii zahrnující hospitalizované pacienty se středně těžkou formou Covid-19 (s plicními infiltráty a saturací kyslíkem ≥ 94 %) byl klinický stav lepší při 5denním podávání remdesiviru (ale ne při 10denním podávání remdesiviru) než při standardní péči, ale přínos byl malý a s nejistým klinickým významem.57 Úřad FDA vydal EUA pro remdesivir pro hospitalizované pacienty s Covid-19.58 Směrnice doporučují remdesivir pro léčbu hospitalizovaných pacientů s těžkou formou Covid-19, ale považují údaje za nedostatečné pro doporučení pro nebo proti rutinnímu používání tohoto léku u středně těžkého onemocnění.51,52 Rozhodnutí o použití remdesiviru u hospitalizovaných pacientů se středně závažným onemocněním by mělo být individuální a mělo by vycházet z posouzení rizika zhoršení klinického stavu.
Konvalescentní plazma a monoklonální protilátky
Malé randomizované studie konvalescentní plazmy získané od osob, které se zotavily z Covid-19, neprokázaly jednoznačný přínos.59 Údaje od pacientů s Covid-19, kteří byli zařazeni do rozsáhlého programu rozšířeného přístupu k rekonvalescentní plazmě ve Spojených státech, naznačují, že mortalita může být nižší při obdržení plazmy s vysokým titrem protilátek než při obdržení plazmy s nízkým titrem protilátek; údaje také naznačují, že mortalita může být nižší, pokud je plazma podána do 3 dnů po stanovení diagnózy, než když je plazma podána více než 3 dny po stanovení diagnózy.60,61 Interpretaci těchto údajů komplikuje absence neléčené kontrolní skupiny a možnost záměny nebo škodlivého účinku příjmu plazmy s nízkým titrem protilátek. Panel National Institutes of Health pro léčbu Covid-1951 a FDA, který v srpnu 2020 vydal EUA pro konvalescentní plazmu,60 zdůrazňují, že konvalescentní plazma není standardem péče pro léčbu Covid-19. K určení role rekonvalescentní plazmy musí být dokončeny probíhající randomizované studie.
Monoklonální protilátky namířené proti hrotovému proteinu SARS-CoV-2 jsou hodnoceny v randomizovaných studiích jako léčba osob s mírnou nebo středně těžkou formou Covid-19 a jako profylaxe pro kontakty osob s Covid-19 v domácnosti. Zveřejněné údaje zatím nejsou k dispozici pro klinickou praxi.
Glukokortikoidy
Vzhledem k obavám, že hyperzánětlivý stav může být příčinou závažných projevů Covid-19, byly nebo jsou zkoumány imunomodulační terapie. Ve studii RECOVERY snížil dexametazon úmrtnost hospitalizovaných pacientů s Covid-19, ale přínos byl omezen na pacienty, kteří dostávali doplňkový kyslík, a byl největší u pacientů, kteří podstoupili mechanickou ventilaci.62 Dexametazon nezlepšil výsledky a mohl způsobit poškození u pacientů, kteří nedostávali doplňkový kyslík, a proto se nedoporučuje pro léčbu mírné nebo středně těžké formy Covid-19.
Používání souběžných léků u osob s Covid-19
Protože SARS-CoV-2 vstupuje do lidských buněk přes receptor ACE2,3 byly vzneseny otázky, zda užívání inhibitorů ACE nebo blokátorů angiotenzinových receptorů (ARB) – které mohou zvyšovat hladinu ACE2 – může mít vliv na průběh Covid-19. Na základě těchto otázek bylo zjištěno, že se jedná o léčbu, která by mohla ovlivnit průběh onemocnění.63 Velké observační studie však neprokázaly souvislost se zvýšeným rizikem,64 a pacienti, kteří užívají inhibitory ACE nebo ARB z jiné indikace, by neměli přestat tyto přípravky užívat, i když mají Covid-19.63,65 Kromě toho několik autoritativních organizací upozornilo na absenci klinických údajů, které by potvrzovaly potenciální obavy z užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) u pacientů s Covid-19,66 a výsledky kohortové studie byly uklidňující.67
Kontrola a prevence infekcí
Tabulka 2.
Tabulka 2. Přenos SARS-CoV-2 podle stadia infekce.
Zdravotničtí pracovníci musí být při poskytování klinické péče chráněni před získáním SARS-CoV-2 (tabulka 2). Zásadní význam má využívání telemedicíny, pokud je to možné, snížení počtu zdravotnických pracovníků, kteří přicházejí do styku s infikovanými pacienty, zajištění vhodné ventilace a důsledné čištění prostředí. Osobní ochranné prostředky (OOP) používané při péči o pacienty se známým nebo podezřelým Covid-19 by měly zahrnovat minimálně izolační plášť, rukavice, obličejovou masku a ochranu očí (brýle nebo obličejový štít). Použití těchto kapénkových a kontaktních ochranných opatření při běžné péči o pacienty s Covid-19 se zdá být účinné5,68 a je v souladu s pokyny Světové zdravotnické organizace (WHO)69; Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) však upřednostňuje použití respirátoru (obvykle filtračního obličejového respirátoru N95, respirátorové jednotky s elektrickým čištěním vzduchu nebo uzavřené respirátorové jednotky s čištěním vzduchu) místo obličejové masky70 , ale obličejové masky považuje za přijatelné v případě nedostatku zásob. CDC a WHO doporučují používat zvýšenou ochranu při postupech, při nichž vzniká aerosol, včetně použití respirátoru a izolační místnosti pro infekce přenášené vzduchem. Na pracovištích, kde není k dispozici zvýšená ochrana, je třeba se pokud možno vyhnout používání rozprašovačů a dalších postupů vytvářejících aerosol. V souvislosti s probíhající pandemií podporuje možnost přenosu infekce při absenci příznaků univerzální používání roušek a ochrany očí při všech setkáních s pacienty.7,71
Strategie usnadňující prevenci a kontrolu infekce jsou potřebné pro osoby s nestabilním bydlením nebo osoby, které žijí v přeplněných zařízeních nebo shromažďovacích prostorech, kde je fyzický odstup nedůsledný nebo nemožný (např. ubytovny, věznice, vazební věznice, detenční centra, zařízení dlouhodobé péče a behaviorální zdravotnická zařízení)
.