Koncept synergie je velmi složitý
Pokud aplikujete dvě léčiva na systém, je odezva větší, než byste předpokládali na základě dvou individuálních odezv? Pokud ano, říká se, že obě léčiva působí synergicky. Jak analyzujete data, abyste zjistili, zda tomu tak je? Zní to jako snadná otázka. Ale ve skutečnosti je to docela složité. Tento stručný článek (od Greca a kolegů) poskytuje určitý pohled na složitost problému a je nezbytným čtením pro každého, kdo začíná uvažovat o synergii. Za přečtení stojí i mnohem delší přehled.
Z těchto dvou článků je třeba si odnést především to, že otázka „Jsou tyto dva léky synergické?“ není jednoduchá. Záleží na tom, jakou reakci sledujete a jak definujete synergii. Není možné, aby vám počítačový program na tuto otázku odpověděl, dokud ji jasně nedefinujete.
Pokud uvažujete o dvou lécích působících na různých místech téhož receptoru, přečtěte si něco o alosterických interakcích. Jedná se o zvláštní případ synergie léčiv s dobře vyvinutými metodami analýzy dat.
Testování blastické nezávislosti pomocí programu Prism
Zbytek této stránky vysvětluje, jak testovat aditivitu dvou léčiv. Termín „aditivita“ je ve skutečnosti kluzký pojem s mnoha definicemi. Pro tento článek budeme používat definici Bliss. Ta je vhodná tehdy, když obě drogy působí na stejný systém (alespoň dolní proud), takže maximální odezva vyvolaná oběma drogami je stejná. Platí pravidlo, že frakční odpověď kombinace dvou léků (za předpokladu Blissovy nezávislosti) se rovná součtu obou frakčních odpovědí minus jejich součin.
Představte si to takto. Frakční odpověď na samotný lék A v jakékoli konkrétní dávce je Fa. Podobně frakční odpověď samotného léku B je Fb. Jaká je však dodatečná odpověď léku B, když je již přítomen lék A? Dodatečná odpověď na lék B je zlomek Fb krát zbývající možná odpověď, což je 1-Fa, Takže dodatečná odpověď způsobená lékem B v přítomnosti léku A se rovná Fb*(1-Fa). Celková odpověď na směs dvou léčiv je tedy Fa+Fb(1-Fa), což se rovná Fa+Fb-Fa*Fb. Tato rovnice předpokládá, že účinky obou léků jsou aditivní.
Předpokládáme, že aplikujete oba léky v poměru 1:1.
Předpokládáme, že oba léky jsou aditivní. To znamená, že každá hodnota X je koncentrace pro obě léčiva (každé léčivo stejné, takže celková přidaná koncentrace je dvojnásobek hodnoty X). Všimněte si, že model nepředpokládá, že obě hodnoty EC50 jsou stejné, ale předpokládá, že oba Hill Slopes jsou stejné.
Tady je uživatelsky definovaný model napsaný pro Prism, který může odpovídat těmto třem křivkám:
První řádek definuje první křivku odezvy na dávku s vlastním logEC50 a sklonem. V tomto příkladu se předpokládá, že všechny tři křivky mají základní hodnotu nula a horní plošku 1,0 (data byla normalizována na frakční odezvu). Druhý řádek definuje druhou křivku závislosti dávky na odezvě. Třetí řádek říká programu Prism, že pro soubor dat A je Y definováno jako Fa (definováno v prvním řádku). Další řádek definuje model pro soubor dat B. Poslední řádek definuje Y (odpověď) pro soubor dat C podle Blissova pravidla nezávislosti. Všimněte si, že tento model, jak je zapsán, předpokládá, že hodnoty X jsou logaritmy koncentrací.
Přizpůsobíme data, přičemž sdílíme všechny parametry. To je důležité. Musíte sdílet obě hodnoty logEC50, takže fit pro křivku C je odvozen z fitů pro křivky A a B (je s nimi konzistentní).
Níže je uveden příklad dat, která odpovídají aditivnímu modelu. Křivka odezvy na dávku pro léčiva A a B podávaná společně je velmi blízká součtu obou individuálních křivek odezvy na dávku.
Naopak na obrázku níže jsou zobrazena léčiva, která působí synergicky.
Křivky jsou fitovány za předpokladu, že obě léčiva působí „aditivně“ nebo „nezávisle“, a tyto křivky datům dobře neodpovídají. To nám říká, že aditivní model je nedostatečný.
V tomto bodě by bylo dobré přizpůsobit data alternativnímu modelu, který by zohledňoval synergismus mezi oběma léky. Nevím o explicitním modelu, který by se dal použít, takže se tím nebudu zabývat. Ale kdyby to byla moje data, pokusil bych se vymyslet alternativní model, který by na data dobře seděl. Pak bych použil F test k porovnání obou modelů.
Můžete si stáhnout soubor Prism, který jsem použil k vytvoření výše uvedených grafů.