Homocystein a mutace MTHFR

Homocystein je chemická látka v krvi. Vzniká, když se aminokyselina methionin, která je stavebním prvkem bílkovin v naší potravě a těle, přirozeně rozkládá (tj. metabolizuje), aby se vyloučila močí (obrázek). Během tohoto procesu odbourávání může být homocystein naším tělem recyklován a znovu použit k tvorbě dalších bílkovin. K této recyklaci potřebujeme vitaminy B12, B6 a folát. Pokud má člověk nedostatek vitaminu B12, B6 nebo folátu, nemůže být homocystein účinně recyklován, a proto se hromadí v krvi. Aby byla recyklace co nejúčinnější, je zapotřebí také enzym methylenetetrahydrofolátreduktáza (MTHFR). Dědičné mutace v genu, který vytváří enzym MTHFR, mohou vést k tomu, že enzym není optimálně aktivní, což může vést ke zvýšené hladině homocysteinu. Mírné až střední zvýšení homocysteinu je běžné; extrémně vysoké zvýšení homocysteinu je neobvyklé.

Základní informace

Lidé se vzácným genetickým onemocněním zvaným homocystinurie mají defektní enzym, který způsobuje, že se homocystein v krvi hromadí do vysokých hodnot. Tato porucha byla poprvé popsána v roce 1962. U jedinců s homocystinurií se v dospívání a ve dvaceti letech objevují závažná kardiovaskulární (postihující srdce a cévy) onemocnění, kromě toho se u nich vyskytují různé kosterní a neurologicko-vývojové abnormality a oční problémy. To vedlo ke zjištění, že zvýšená hladina homocysteinu je rizikovým faktorem pro vznik krevních sraženin v tepnách a žilách a aterosklerózy (kornatění tepen). Mnoho lidí v běžné populaci má mírně nebo středně zvýšenou hladinu homocysteinu, označovanou jako homocysteinemie. To může být způsobeno dědičnými mutacemi v genu MTHFR; tyto mutace jsou velmi časté. Existují i další příčiny zvýšených hladin (tabulka 1). Za posledních 20 let proběhlo mnoho výzkumů, které zkoumaly vztah mezi mírně až středně zvýšenou hladinou homocysteinu a mutacemi MTHFR a rizikem kardiovaskulárních onemocnění a také krevních sraženin.

Homocystein

Jak se měří homocystein? Jaká je normální hladina?

Homocystein se měří pomocí krevního testu. Při odběru krve se obvykle nevyžaduje, aby byl člověk nalačno. Klasifikace toho, co se považuje za zvýšenou hladinu homocysteinu, se mírně liší, protože normální a abnormální hodnoty stanovují jednotlivé laboratoře. Obvykle se za normální považuje hladina <15 µmol/l; někdy se jako horní hranice normy uvádí 14, jindy 13 µmol/l. Hladina mezi 15 a 30 µmol/l se považuje za mírně zvýšenou, mezi 30 a 60 µmol/l za středně zvýšenou a >60 µmol/l za silně zvýšenou. Zvýšené hladiny jsou běžné: mírně zvýšenou hladinu homocysteinu má až 5-7 % celkové populace. Jedinci se vzácnou homocystinurií mají obvykle hladinu >100 µmol/l.

Jaká jsou rizika pro někoho se zvýšenou hladinou homocysteinu?

a. Kardiovaskulární onemocnění. Zvýšená hladina homocysteinu je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění (viz tabulka 2). Čím vyšší je hladina, tím vyšší je riziko. Kardiovaskulární onemocnění může vést k ischemické chorobě srdeční, infarktu a mrtvici. Údaje však ukazují, že riziko je zvýšeno jen mírně; v roce 2010 vydala Americká kardiologická asociace prohlášení, že nepovažuje vysokou hladinu homocysteinu v krvi za významný rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění.1

b. Sraženiny v žilách. Zvýšená hladina homocysteinu je spojena se zvýšeným rizikem vzniku krevních sraženin v žilách. Sraženiny v žilách se mohou vyskytnout na končetinách, většinou na nohou, a nazývají se hluboká žilní trombóza (HŽT); mohou se vyskytnout také v plicích a nazývají se plicní embolie (PE). Čím vyšší je hladina homocysteinu, tím vyšší je riziko. Nicméně (1) celkově je riziko DVT a PE zvýšeno jen mírně a (2) ačkoli je zvýšená hladina homocysteinu rizikovým faktorem pro první epizodu DVT nebo PE, nepředpovídá vyšší riziko opakovaného vzniku sraženiny, jakmile pacient vysadí léky na ředění krve. Proto nález zvýšeného homocysteinu nemá vliv na dobu, po kterou by měl být pacient léčen léky na ředění krve.

c. Těhotenské komplikace. Zvýšené hladiny homocysteinu byly častěji pozorovány u žen s některými těhotenskými komplikacemi, včetně preeklampsie (nebezpečně zvýšený krevní tlak v těhotenství), odloučení placenty (kdy se placenta odloučí od dělohy) a opakované ztráty těhotenství. Zdá se však, že zvýšená hladina homocysteinu může být spíše důsledkem těchto komplikací než jejich příčinou. Zvýšené hladiny homocysteinu jsou častěji pozorovány u žen, které mají dítě s defektem neurální trubice (abnormalita páteře nebo mozku plodu). Mezi defekty neurální trubice patří rozštěp páteře (otvor v páteři plodu) a anencefalie (závažná vrozená vada, při které se mozek a lebka nevytvoří správně). Přibližně 20 % žen, kterým se narodilo dítě s defektem neurální trubice, má abnormální metabolismus homocysteinu. Doporučuje se, aby všechny ženy v plodném věku užívaly multivitamín obsahující 0,4 mg kyseliny listové denně, aby se snížila pravděpodobnost výskytu defektů neurální trubice u jejich dětí. Toto doporučení nezávisí na hladině homocysteinu v krvi. Vyšší dávku kyseliny listové, obvykle 4 mg, lze doporučit v případě, že žena měla v minulosti dítě s defektem neurální trubice.

d. Ostatní. Homocystein byl zkoumán jako rizikový faktor pro několik dalších onemocnění, včetně autismu, kognitivních poruch nebo demence, deprese, Downova syndromu, osteoporózy, pohybových poruch, migrény, roztroušené sklerózy a syndromu polycystických vaječníků. V současné době je testování homocysteinu v těchto souvislostech považováno za výzkumné.

Jak způsobuje zvýšená hladina homocysteinu kardiovaskulární onemocnění a sraženiny v žilách?

Není jasné, zda zvýšená hladina homocysteinu způsobuje snadnější srážení krve, nebo zda je pouze markerem zvýšeného rizika srážlivosti. Pozorování, že hladinu homocysteinu lze účinně snížit pomocí vitaminu B6, vitaminu B12 a kyseliny listové, a přesto toto snížení nevede ke snížení výskytu kardiovaskulárních onemocnění nebo žilních onemocnění (DVT a PE), naznačují, že homocystein je pouze markerem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nikoli jeho příčinou. V souladu s tím Americká kardiologická asociace v roce 2010 uvedla, že příčinná souvislost mezi hladinou homocysteinu a aterosklerózou (kornatěním tepen) nebyla prokázána.1

Může být hladina homocysteinu snížena? Pokud ano, jak?

Ano, lze ji snížit. Kyselina listová (označovaná také jako folát), vitamin B6 a vitamin B12 mohou snížit hladinu homocysteinu v krvi. Dobrým zdrojem kyseliny listové je ovoce a zelenina (zejména zelená listová zelenina), dále obohacený chléb a obiloviny, čočka, cizrna, chřest, špenát a také většina fazolí. Denní užívání tablet obsahujících kyselinu listovou, vitamin B6, vitamin B12 nebo kombinaci těchto tří látek může snížit hladinu homocysteinu.

Kdo by si měl nechat vyšetřit hladinu homocysteinu?

Jedinou skupinou osob, u které se zdá být testování indikováno, jsou mladí jedinci ve věku <20 nebo 30 let, kteří prodělali nevysvětlitelný srdeční infarkt, cévní mozkovou příhodu, hlubokou žilní trombózu nebo PE, kteří jsou vyšetřováni na vzácnou homocystinurii, zejména pokud jsou přítomny další tělesné abnormality svědčící pro homocystinurii.

Současné důkazy nenaznačují přínos testování hladiny homocysteinu u jiných skupin. Americká pracovní skupina pro preventivní služby (US Preventive Services Task Force) a Americká akademie rodinných lékařů (American Academy of Family Physicians) dospěly k závěru, že neexistuje dostatek důkazů pro vyšetřování asymptomatických dospělých bez anamnézy ischemické choroby srdeční za účelem prevence koronárních srdečních příhod.2,3 Vyšetření navíc není přínosné ani u pacientů, kteří mají ischemickou chorobu srdeční nebo prodělali infarkt či mozkovou mrtvici, protože snížení hladiny homocysteinu nemění riziko budoucích opakovaných příhod. Odborné organizace, například Thrombosis Interest Group of Canada, uvedly, že „v současné době se testování na hyperhomocysteinemii u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebo žilním tromboembolismem (DVT a PE) nedoporučuje. Testování na mutace MTHFR se nedoporučuje. Tyto testy by neměly být součástí screeningového panelu trombofilie. „4

Pokud mám zvýšený homocystein, měl bych se léčit?“

Ne. Přestože užívání denního doplňku kyseliny listové, vitaminu B6 nebo vitaminu B12 může účinně snížit hladinu homocysteinu v krvi, nevede takové snížení ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění, DVT nebo PE. Proto se v současné době takové doplňování kyseliny listové, vitaminu B6 nebo vitaminu B12 pro primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění nedoporučuje. Podobně se nedoporučuje ani léčba pacientů se zvýšenou hladinou homocysteinu a kardiovaskulárním onemocněním nebo DVT či PE.

Mutace MTHFR

Odůvodnění

U některých lidí dochází ke zvýšené hladině homocysteinu, částečně z důvodu genetické predispozice. Lidé s mírněji zvýšenou hladinou homocysteinu mohou mít mutaci v genu zvaném MTHFR (obrázek). Gen MTHFR normálně produkuje enzym, který pomáhá regulovat hladinu homocysteinu v těle. Všichni máme 2 geny MTHFR, po jednom zděděném od každého rodiče. Někteří lidé mají genetickou mutaci v 1 nebo v obou genech MTHFR. Lidé s mutací v 1 genu MTHFR jsou tzv. heterozygoti; pokud jsou mutace přítomny v obou genech, hovoří se o homozygotovi nebo složeném heterozygotovi pro mutaci (mutace).

Jak časté jsou mutace MTHFR?

Nejčastější mutace MTHFR se nazývá mutace MTHFR C677T. Tato mutace je extrémně častá v určitých etnických a geografických populacích. Ve Spojených státech je ≈20 % až 40 % bělochů a hispánců heterozygotem pro MTHFR C677T. U černochů je mutace méně častá (1-2 %). V Severní Americe, Evropě a Austrálii má ≈8 % až 20 % populace 2 mutace MTHFR C677T, to znamená, že jsou homozygotní. U lidí, kteří jsou heterozygoti pro mutaci MTHFR C677T, je snížená funkce enzymu -≈65 % normálu. U lidí, kteří jsou homozygoti pro MTHFR C677T, je funkce enzymu pouze 30 % normálu.

Další mutace zvaná MTHFR A1298C se vyskytuje u 7-12 % severoamerické, evropské a australské populace a méně často u Hispánců (4-5 %), Číňanů (1-4 %) a Asiatů (1-4 %). Homozygot pro MTHFR A1298C vede k 60 % normální funkce enzymu. Lidé mohou mít také 1 abnormální gen MTHFR C677T a 1 abnormální gen MTHFR A1298C; to se označuje jako dvojitý heterozygot. Výsledkem může být také snížená funkce enzymu.

Důsledky mutace MTHFR

a. Kardiovaskulární onemocnění, DVT a PE, komplikace v těhotenství. Ačkoli mít sníženou funkci enzymu MTHFR může vést ke zvýšené hladině homocysteinu, nemusí tomu tak být nutně; mnoho lidí má normální hladinu homocysteinu, zejména v zemích, jako jsou Spojené státy, kde jsou potraviny obohacovány kyselinou listovou. Mutace MTHFR samy o sobě, při absenci zvýšené hladiny homocysteinu, nepředstavují rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění nebo DVT a PE v zemích, kde jsou potraviny obohacovány kyselinou listovou. Nejedná se o poruchy srážlivosti krve (trombofilie). Nevedou k těhotenským komplikacím, jako je ztráta těhotenství, preeklampsie a abrupce placenty, a nejsou s nimi spojeny.

b. Další poruchy. V posledních 15 letech se řada studií zabývala mutacemi MTHFR a rizikem různých poruch. V době psaní tohoto článku bylo zkoumáno 615 zdravotních poruch, přičemž většina prací se týkala hladiny homocysteinu, trombózy a rizika kardiovaskulárních onemocnění, rizika rakoviny, defektů neurální trubice, těhotenských komplikací a psychiatrických onemocnění. Dosavadní studie jsou rozporuplné, některé ukazují, že mutace MTHFR souvisí s těmito dalšími poruchami, zatímco jiné neprokazují žádnou souvislost. Výsledky často závisely na etnickém původu a geografické poloze studované populace, což naznačuje, že účinky mohou být ovlivněny dalšími genetickými nebo environmentálními faktory.

Kdo by měl být testován na mutace MTHFR?

Neexistuje žádná indikace pro testování mutací MTHFR v běžné klinické praxi u žádné skupiny pacientů. V roce 2013 American College of Medical Genetics doporučila, že genetické testování MTHFR by nemělo být nařízeno v rámci klinického hodnocení rizika vzniku krevních sraženin nebo opakované ztráty těhotenství.5 Doporučila podávat 0,4 mg kyseliny listové denně všem ženám ve fertilním věku bez ohledu na stav MTHFR, aby se snížilo riziko defektů neurální trubice. Podobně v roce 2013 American College of Obstetricians and Gynecologists doporučila nevyšetřovat ženy na homocystein nebo MTHFR, „protože chybí souvislost mezi polymorfismem MTHFR C677T a jakýmikoli negativními výsledky těhotenství, včetně zvýšeného rizika DVT a PE. „6

Mám-li mutaci MTHFR, měla bych se léčit?

Ne. Pacientka s DVT nebo PE, kardiovaskulárním onemocněním nebo těhotenskou komplikací, která byla v rozporu se stávajícími odbornými a na důkazech založenými pokyny vyšetřena na přítomnost mutací MTHFR a byla u ní zjištěna 1 nebo 2 z těchto mutací, by měla být léčena stejně jako pacientky, které tyto mutace nemají. Přítomnost mutací MTHFR nevyžaduje žádnou zvláštní léčbu, například doplňování kyseliny listové, vitaminu B6 nebo vitaminu B12, a nevznikají žádné další obavy.

Často kladené otázky

• „Prodělal/a jsem hlubokou žilní trombózu nebo PE – měl/a bych se nechat vyšetřit na homocystein nebo MTHFR?“. Ne. Přestože zvýšená hladina homocysteinu je markerem zvýšeného rizika vzniku DVT a PE, nález zvýšené hladiny nemá vliv na léčbu. Mutace MTHFR nepatří mezi poruchy srážlivosti krve (trombofilie).

• „Prodělal jsem DVT nebo PE a můj lékař mi udělal testy a zjistil, že mám zvýšený homocystein. Mám užívat kyselinu listovou, vitamin B6 a B12 nebo kombinaci těchto tří látek?“ Ne. Užívání těchto doplňků sice účinně snižuje hladinu homocysteinu, ale nesnižuje riziko opakovaného vzniku sraženin.

• „Byl jsem testován a zjistili mi mutaci MTHFR. Co teď?“ Zjištění mutace MTHFR nemá pro pacienta žádné klinické důsledky. Nevysvětluje, proč se u dané osoby objevila krevní sraženina nebo komplikace v těhotenství, a nemá vliv na léčbu. Mutace MTHFR není porucha srážlivosti krve (trombofilie) a testování by nemělo být zahrnuto do panelů pro testování trombofilie.

• „Byla mi zjištěna mutace MTHFR. Měli by na ni být testováni i členové mé rodiny?“ Ne. Zjištění mutace u rodinných příslušníků by nepředpovídalo nepříznivé zdravotní následky (kardiovaskulární onemocnění, DVT, PE) a nemělo by/nemělo by měnit léčbu.

• „Měla jsem nevysvětlitelné těhotenské ztráty a byl u mě zjištěn zvýšený homocystein? Je něco, co bych měla při budoucím těhotenství dělat jinak?“ Ne. každá žena, nezávisle na hladině homocysteinu a stavu MTHFR, by měla během těhotenství užívat kyselinu listovou (obsaženou v tabletách prenatálních vitamínů).

• „Měla jsem nevysvětlitelné těhotenské ztráty, preeklampsii nebo abrupci placenty a byly u mě zjištěny mutace MTHFR. Co to znamená pro budoucí těhotenství?“ Nemá to žádný důsledek. Stejně jako každá jiná žena by žena s mutací MTHFR měla užívat prenatální vitamin v tabletách obsahující kyselinu listovou (0,4 mg) každý den po celou dobu těhotenství.

Poděkování

Děkujeme Beth Waldron, Chapel Hill, NC, spoluzakladatelce společnosti Clot Connect (www.clotconnect.org) za kritickou diskusi.

Poznámky

.