Dvaadvacetiletou ženu přivedl na oddělení urgentního příjmu její přítel poté, co před čtyřmi hodinami požila přibližně čtyřicet tablet paracetamolu v dávce 325 mg při pokusu o sebevraždu. Popírala, že by užívala jiné drogy orální alkohol a neměla žádné známé zdravotní problémy. Nyní si stěžuje na epigastrické potíže a nevolnost, ale nezvracela a nemá žádné jiné příznaky. Při vyšetření je mírně potopená a bledá. Její vitální funkce jsou tlak110/60, HR 100, RR 16/min a teplota 37 C. Ostatní vyšetření jsou bez pozoruhodností.
1) Jedná se o potenciálně toxickou dávku paracetamolu?
2) Jaký by byl váš počáteční postup?
3) Co byste udělali, kdyby požila stejné množství po dobu 6 hodin?
4) Jaký by byl postup, pokud by se dostavila 24 hodin po požití?“
Může být použit Rumackův normogram, pokud požila „Extended Relief“ ( s prodlouženým uvolňováním ) Tylenol
Acetaminofen
Acetaminofen se rychle vstřebává z trávicího traktu, přičemž vrchol plazmatické hladiny se obvykle objevuje za 2 hodiny a téměř vždy za 4 hodiny. Po vstřebání je paracetamol metabolizován v játrech glukoronidací (60 %), sulfatací(30 %) a malé množství (4 – 7 %) se vylučuje v nezměněné podobě močí. Samotný acetaminofen ani tyto metabolity nejsou toxické. Obvykle se však asi 4 % požité dávky metabolizují jaterní oxidázou se smíšenou funkcí P450 na anaktivní toxický meziprodukt (NAPQI), který je obvykle detoxikován konjugací s glutathionem. Při předávkování je tento glutathion rychle vyčerpán a volný nekonjugovaný NAPQI se kovalentně váže na různé makromolekuly jaterních buněk, čímž vzniká centrilobulární jaterní nekróza, která může přejít ve fulminantní jaterní selhání.
Příznaky a symptomy otravy paracetamolem lze rozdělit do 4klinických fází.
– Fáze 1 nastává mezi 0 až 24 hodinami a projevuje se nauzeou, anorexií, zvracením a diaforézou. Paracetamol je však jedním z mála léků, u kterých se pacient může prvních 24 hodin jevit normálně bez jakýchkoli příznaků a symptomů, a to i přes požití toxické dávky. Proto by všem pacientům, kteří se dostaví s potenciálním předávkováním jakéhokoli druhu, měla být odebrána hladina acetaminofenu, aby se vyloučila ko-toxicita s acetaminofenem.
Stupeň 2 nastává mezi 24. a 72. hodinou a je charakterizován bolestí v pravém horním kvadrantu, zvýšením transamináz a TK. Může dojít také ke zhoršení renálních funkcí.
Stupeň 3 trvá od 72 do 96 hodin a je charakterizován následky centrilobulární hepatocelulární nekrózy včetně jaterní encefalopatie, krvácivé diatézy, hypoglykémie a možného úmrtí.
Stupeň 4 začíná za 4 dny až 2 týdny, během nichž dochází k úplnému vymizení jaterní dysfunkce, pokud poškození ve fázi 3 není ireverzibilní. Souhrnně lze říci, že toxicita paracetamolu je důležitá, protože časné příznaky mohou být nenápadné a nástup hepatotoxicity, která je hlavním projevem, se opožďuje o několik dní po požití. Nerozpoznání a včasné neléčení toxicity má za následek významnou morbiditu a mortalitu.
První hladina paracetamolu by měla být odebrána za 4 hodiny po požití, protože hladiny provedené dříve jsou neinterpretovatelné, protože absorpce a distribuce léčiva nemusí být úplná. Pokud se pacient dostaví déle než 24 hodin po požití, může být hladina nulová i přes toxicitu, proto by měly být provedeny jaterní funkční testy. Pokud je rozhodnuto o přijetí a léčbě pacienta, pak je třeba provést vyšetření krevního obrazu, PT, PTT, BUN, kreatininu, elektrolytů, bilirubinu a transamináz a opakovat je každých 24 hodin až do propuštění.
Pro interpretaci hladiny paracetamolu v séru je třeba co nejpřesněji stanovit dobu požití a hladinu vynést na Rumackův-Mattheůvnormogram. V případě pochybností zvolte nejčasnější možnou dobu požití (nejhorší možný scénář). Normogram je založen na jednorázovém požití v čase, takže pokud pacient užil tablety v průběhu mnoha hodin (vícenásobné požití v čase), zvolte čas, kdy byly požité první tablety, což je opět konzervativní nejhorší scénář.
Léčba předávkování paracetamolem je poměrně jednoduchá. Jako vždy je první prioritou posouzení a stabilizace dýchacích cest, dýchání a oběhu, přičemž je třeba mít na paměti, že většina předávkování dospělých je smíšená. Abnormality životních funkcí nebo duševního stavu obvykle ukazují na přítomnost jiného toxinu nebo chorobného stavu kromě požití paracetamolu. Vzhledem k tomu, že se paracetamol tak rychle vstřebává z trávicího traktu, je pravděpodobně prospěšné vyprazdňování žaludku pouze během prvních dvou hodin a aktivní uhlí během prvních čtyř hodin po požití. Při léčbě smíšeného požití však mohou být tato opatření vhodná procoingestant, i když se nepředpokládá, že by byla přínosná pro paracetamol.
N-acetylcystein (NAC nebo Mucomyst) je specifické antidotum pro paracetaminofenoxikaci. NAC podaný do 8 hodin po požití eliminuje mortalitu a snižuje morbiditu na několik procent (8hodinové okno). Jeho účinnost se snižujepo 8 hodinách a dále se snižuje po 16 hodinách po požití. Nerozpoznání a neléčení toxicity paracetamolu do 16 hodin má za následek nevýznamnou morbiditu a mortalitu. NAC může být zadržen až do stanovení hladiny léku, pokud budou výsledky k dispozici během této 8hodinové lhůty. Měl by být podán onspec, pokud k požití došlo mezi 8. – 16. hodinou, a poté pokračovat, pokud je hladina v toxickém rozmezí.
Indikace pro NAC při akutním předávkování jsou následující:
– Toxická hladina paracetamolu na normogramu
– Požití > 140 mg/kg bez dostupné hladiny během 8 hodin
– NAC. Zvýšené hodnoty LFT s anamnézou požití paracetamolu
– Jaterní poškození vyvolané paracetamolem
Při pochybnostech v důsledku opakovaného požití v průběhu času nebo nejistého počátečního času požití, podávejte 24 hodin NAC a poté zkontrolujte jaterní funkční testy.Pokud jsou normální, lze podávání NAC bezpečně přerušit, protože všichni pacienti s normálními LFT je dostanou do 24 hodin po požití.
Protokol pro 24hodinové podávání NAC iv je:
150 mg/kg bolus během 15 minut
50 mg/kg během 4 hodin
100 mg/kg během 16 hodin.
NAC by měl být rovněž zahájen i po 24 hodinách, pokud jsou přítomny toxické hladiny paracetamolu nebo známky zjevné hepatotoxicity. Kromě jehotradičních mechanismů účinku jako náhrady glutathionu, který váže NAPQI,může mít NAC také antioxidační účinek a vliv na jaterní mikrocirkulaci s cílem zlepšit okysličení jaterních buněk. V současné době existují důkazy, že pozdní (> 24 hodin) podávání NAC snižuje mortalitu amorbiditu u fulminantního jaterního selhání vyvolaného acetaminofenem a že by se v podávání NAC mělo pokračovat až do zotavení. Nemělo by se zapomínat, že v závažných případech je reálnou možností transplantace jater.
Acetaminofen
Špatné prognostické příznaky ( časné ukazatele )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1. V případě, že je NAC účinná, je nutné ji použít.8 normální
encefalopatie III/IV stupně
– doba do APAP ( 8< 16 < 24 H )
– vysoká bili je nepřímo úměrná ( musí žít déle, aby se hladina zvýšila )
– chroničtí alkoholici mají obecně nízké zásoby glutathionu, oživené P450, špatné nutriční zásoby, ale žádná pevná data, že alkoholici jsou ve zvýšeném riziku, použijte stejný normogram pro každého
– jaterní enzymy se obvykle nezvyšují po dobu 24 hodin u APAP hepatitidy, vrcholí za 3 – 4 dny, pak rychle klesají, pokud se játra regenerují, klesá pomalu u vyhořelých jater
PT a bili se opozdí, ale nadále stoupají do nebe
Patofyziologie
– APAP – glukoronidace ( 60 % )
sulfatace ( 30 % ) -. hlavní cesta u dětí
změna v moči ( 6 % )
všechny výše uvedené jsou netoxické
P450 – NAPQI + glutathion – moč ( více u alkoholiků, fenobarb, DPH )
– NAPQI – elektrofilní, oxidant produkovaný P450
váže se na hepatocyty, což vede k lýze buněk s uvolněním transamináz
centrolobulární nekróza ( nejvyšší metabolická aktivita a největší vzdálenost od periportálního krevního zásobení
detoxikuje se konjugací s glutathionem a vylučuje se močí jako konjugáty cysteinu a
merkapturové kyseliny
Klinické fáze
1) 0 – 24 hodin
n,v,anorexie, bledost, malátnost, diaforéza, pokud velké množství
může se jevit jako normální
2) 24 – 72 hodin
se zlepšuje ( symptomatologie méně výrazná )
RUQ bolesti, zvýšení LFT a TK
zhoršení renálního fn, ale nízký BUN v důsledku snížené jaterní ureoformace
3) 72 – 96 hod
centrilobulární hepatocelulární nekróza
jaterní encefalopatie, krvácivá diatéza, hypoglykémie
koagulační defekty, žloutenka, selhání ledvin, patologie myokardu
ARF, možné úmrtí
4) 4 dny – 2 týdny
úplné vymizení jaterní dysfn
Diagnostika
– hladina po 4 hodinách, poté opakujte Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bili, glukóza, PT, PTT, INR
– pokud je toxický, opakovat q 24 h
Normogram
– na základě jednorázového požití v čase
– rychle se vstřebává ( 30 – 120 minut )
– vrchol obvykle za 2 hodiny, téměř vždy do 4 hodin
– linie nemá nic společného s metabolismem APAP, pouze s prognostickým významem
– již má zabudované 25 % chybové rozpětí
– nepatří na normogram
vícenásobné požití v čase
neznámé časové období
1) pozdní s abnormální LFT a hladinou APAP 0 = Rx
2) užívá více než 150 mg/kg ( 12.5 gm ) za 24 h období
3) předpokládá, že vše užito u pt A, aby se předpokládal horší scénář
4) toxická dávka je 7.5 gm ( 140 mg/kg u dospělých )
– při pochybnostech o vícenásobném požití podat NAC po 24 hodinách, pak zkontrolovat LFT,d/c, pokud je normální
– všichni pt s abnormální LFT je dostanou do 24 hod
Indikace pro NAC
Akutní
– toxická hladina
-. požití > 140 mg/kg bez dostupné hladiny do 8 hodin
– zvýšená LFT s Hx požití APAP
– jaterní poškození vyvolané APAP
-chronické
– Hx větší než doporučené denní dávky po dobu několika dnů a
zvýšená LFT
odolné zvracení
hladina v séru neodpovídá terapeutické dávce
– Prescott v roce 1971 navrhl, že pacienti s jaterní nekrózou mají téměř vždy T1/2 delší než 4 hodiny, ale není známo, jak NAC mění farmakokinetiku (!St order ) ; podání NAC v nejistých případech má přednost
– když není znám čas, léčit, pokud PT, LFT jsou s pozitivní hladinou
Léčba
– ABC – abnormality naznačují nejčastější souběžné podávání
– vyprazdňování žaludku – pravděpodobně malý přínos po 2 hodinách ( pokud není souběžné podávání)
– živočišné uhlí- inhibuje absorpci, pokud je podáno do 4 hodin
– NAC před 8 hodinami eliminuje mortalitu a snižuje morbiditu na několik % ( 8hodinové okno )
podat na doporučení, pokud požití mezi 8 – 16 hodin
co nejdříve u každého pacienta
toxické rozmezí na normogramu
agresivnější u alkoholiků
– podávat do zlepšení u těžkých intoxikací ( žádný arbitrární časový rámec)
– benigní lék, žádný čas není pozdě
NAC
1) působí jako náhrada glutathionu
2) zvyšuje syntézu glutathionu, regeneruje glutathion
3) zvyšuje metabolismus cestou sulfatace (sulfatace je závislá na síře a může sloužit jako donor síry)
4) antioxidant
má sulfhydrylové skupiny a váže se přímo
zvyšuje průtok krve játry a extrakci O2
může zasahovat do migrace WBC v játrech
– 20hodinový protokol :
150 mg/kg bolus během 15 minut
50 mg/kg během 4 hodin
100 mg/kg během 16 hodin
– 48hodinový protokol
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 hodin
Reference: Paracetamol
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenózní acetylcystein u fulminantního jaterního selhání vyvolaného paracetamolinem: Prospektivní kontrolovaná studie. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996
.