Španělské nároky na území dnešních Spojených států se opíraly o výboje Ponce de Leóna, Hernanda De Sota a Francisca Vázqueze de Coronada v 16. století.Svatý Augustin na Floridě byl založen jako španělská pevnost v roce 1565, první stálá osada na území, které se později stalo Spojenými státy. Dopad této osady byl však nepatrný, protože sloužila především jako základní tábor pro další objevitelské výpravy a také jako centrum snah o obrácení domorodců v oblasti na římskokatolickou víru. V odlehlých oblastech vznikla hrstka španělských osad, které se však brzy staly obětí indiánských útoků nebo ekonomické nedostatečnosti. většího pokroku dosáhli španělští kolonizátoři na druhé straně kontinentu. V roce 1598 vedl Don Juan Oñante 500 mužů z Mexika na sever do země Pueblo v dnešním Novém Mexiku. Útočníci s sebou přinesli pracovní systém známý jako encomienda, který se původně vyvinul ve Španělsku. V rámci tohoto systému poskytovala koruna zvýhodněným španělským osobám rozsáhlé pozemky v Novém světě. Příjemci dotací byli zodpovědní za ochranu a křesťanskou výchovu obyvatel těchto zemí a tito domorodci museli příjemci dotací platit daň – často ve formě úrody a práce. Puebla pochopitelně celý systém hluboce rozhořčil – invaze na jejich území, potlačování jejich náboženství, placení tributu a vynucená loajalita vůči cizímu panovníkovi. Encomienda se používala v celé španělské Americe. Její uplatňování se v jednotlivých oblastech výrazně lišilo, v některých oblastech byla relativně mírná, v jiných však prakticky zotročující. O reformu systému usiloval španělský misionář Bartolomé de Las Casas. oñante, veden vášní pro drahé kovy, zahájil řadu průzkumů na východě do dnešního Kansasu a Oklahomy a na západě do Kalifornského zálivu. V některých případech se vydal po stopách Coronada a při objevování zlata a stříbra byl stejně neúspěšný. v roce 1609 byly založeny nové osady v Santa Fe a v roce 1615 v nedalekém Taosu. vztahy mezi kolonisty a Puebly se zlepšily, protože spolupracovali při chovu dobytka (hlavně skotu a ovcí), ale spodní proud zášti zůstal silný. V roce 1680 vypuklo pod vedením domorodého vůdce Papé velké povstání. V bojích byly na obou stranách zabity stovky lidí a pořádek byl obnoven až v roce 1692.S blížícím se koncem 17. století si španělští koloniální správci konečně uvědomili, že vzhledem k jejich menšinovému postavení v mnoha částech Nového Španělska je nutná reforma politiky. V následujících letech bylo Pueblům umožněno obnovit praktikování svého náboženství, vlastnit půdu a osvobodit se od nucených prací. z materiálního hlediska byly španělské podniky v severních částech jejich říše mnohem méně úspěšné než ty na jihu.
Viz Mapa španělské Ameriky.
Viz také Časová tabulka indiánských válek.