El concepto de sinergia es muy complicado
Cuando se aplican dos fármacos a un sistema, ¿la respuesta es mayor que la que se podría predecir a partir de las dos respuestas individuales? Si es así, se dice que los dos fármacos actúan de forma sinérgica. ¿Cómo se analizan los datos para averiguar si esto es así? Parece una pregunta fácil. Pero en realidad es bastante complicada. Este breve artículo (de Greco y sus colegas) ofrece una perspectiva de la complejidad del problema, y es una lectura esencial para cualquiera que empiece a pensar en la sinergia. También merece la pena leer una revisión mucho más larga.
El punto principal que hay que extraer de estos dos artículos es que la pregunta «¿Son estos dos fármacos sinérgicos?» no es sencilla. Depende de la respuesta que se esté analizando y de cómo se defina la sinergia. No es posible que un programa informático responda a esa pregunta hasta que se haya definido claramente la cuestión.
Si está pensando en dos fármacos que actúan en sitios diferentes del mismo receptor, lea sobre las interacciones alostéricas. Este es un caso especial de sinergia de fármacos con métodos bien desarrollados de análisis de datos.
Prueba de la independencia de Bliss con Prism
El resto de esta página explica cómo probar la aditividad de dos fármacos. El término «aditivo» es, de hecho, un término resbaladizo con múltiples definiciones. Para este artículo, utilizaremos la definición de Bliss. Esto es apropiado cuando ambos fármacos actúan sobre el mismo sistema (al menos en sentido descendente) de modo que la respuesta máxima provocada por ambos fármacos es la misma. La regla es que la respuesta fraccional de una combinación de dos fármacos (asumiendo la independencia de Bliss) es igual a la suma de las dos respuestas fraccionales menos su producto.
Piénselo de esta manera. La respuesta fraccional al fármaco A solo a cualquier dosis particular es Fa. Del mismo modo, la respuesta fraccional del fármaco B solo es Fb. Pero, ¿cuál es la respuesta adicional del fármaco B una vez que A ya está presente? La respuesta adicional al fármaco B es la fracción Fb por la respuesta restante posible, que es 1-Fa, por lo que la respuesta adicional debida al fármaco B, en presencia del fármaco A es igual a Fb*(1-Fa). Por lo tanto, la respuesta total a una mezcla de los dos fármacos es Fa+Fb(1-Fa) que es igual a Fa+Fb-Fa*Fb. Esta ecuación supone que los efectos de los dos fármacos son aditivos.
Supondremos que se aplican los dos fármacos en proporción 1:1. Esto significa que cada valor X es la concentración para ambos fármacos (cada fármaco igual, por lo que la concentración total añadida es el doble del valor X). Tenga en cuenta que el modelo no asume que los dos valores de EC50 son los mismos, pero sí asume que las dos pendientes de la colina son las mismas.
Aquí hay un modelo definido por el usuario, escrito para Prism, que puede ajustarse a esas tres curvas:
La primera línea define la primera curva de respuesta a la dosis, con su propio logEC50 y pendiente. En este ejemplo, se supone que las tres curvas tienen una línea de base de cero y una meseta superior de 1,0 (los datos se han normalizado a la respuesta fraccional). La segunda fila define la segunda curva dosis-respuesta. La tercera línea indica a Prism que para el conjunto de datos A, Y se define como Fa (definido en la primera fila). La siguiente línea define el modelo para el conjunto de datos B. La última línea, define la Y (respuesta) para el conjunto de datos C de acuerdo con la regla de independencia de Bliss. Nótese que este modelo, tal y como está escrito, asume que los valores X son logaritmos de las concentraciones.
Ajustamos los datos, compartiendo todos los parámetros. Esto es importante. Debe compartir los dos valores logEC50, por lo que el ajuste para la curva C se deriva de (es consistente con) los ajustes para la curva A y B.
A continuación se muestra un ejemplo de datos que se ajustan al modelo aditivo. La curva dosis-respuesta de los fármacos A y B administrados conjuntamente se aproxima mucho a la suma de las dos curvas dosis-respuesta individuales.
En cambio, la figura siguiente muestra fármacos que actúan de forma sinérgica.
Las curvas se ajustan asumiendo que los dos fármacos actúan de forma «aditiva» o «independiente», y estas curvas no se ajustan bien a los datos. Esto nos indica que el modelo aditivo es inadecuado.
En este punto estaría bien ajustar los datos a un modelo alternativo que tenga en cuenta el sinergismo entre los dos fármacos. No conozco un modelo explícito que se pueda utilizar, así que no lo haré. Pero si se tratara de mis datos, trataría de encontrar un modelo alternativo que se ajustara bien a los datos. Entonces usaría la prueba F para comparar los dos modelos.
Puede descargar el archivo Prism que usé para crear los gráficos de arriba.