Bernard Jeffrey McCullough nació en Chicago, Illinois, y fue criado por su madre, «Big Mama». Apenas conoció a su padre y tuvo dos hermanas, Bernita (Niecy Nash) y Stacy, y un hermano mayor, Carl (Glynn Turman), y otro menor, Darryl. En el episodio «Sweet Home Chicago, Part Two», Bernie descubre que su padre era en realidad su «tío» Ellister (En ese mismo episodio, menciona a su sobrina que su padre se presentó en su fiesta de cumpleaños pidiendo dinero. Como su «tío Ellister» era su verdadero padre, el hombre del que hablaba era su padrastro). Decidió que quería ser comediante. Mientras entregaba un paquete a un amable cliente (que en realidad era su futuro suegro, Lloyd), conoció a su futura esposa, Wanda (Kellita Smith). Tuvo un comienzo difícil, pero finalmente se ganó su corazón y más tarde se casaron en 1996. Cuando la carrera de Bernie despegó, se trasladaron a Los Ángeles. Durante ese tiempo, Bernie vivió una vida feliz con su bella esposa a lo largo de cinco años. En el piloto, tiene que hacerse cargo de los tres hijos de su hermana: Jordan (Jeremy Suárez), Bryana (Dee Dee Davis) y Vanessa (Camille Winbush). Al principio, la actitud de Vanessa y las inseguridades de Jordan ponen a prueba su paciencia a diario, pero a medida que avanza la serie, empieza a querer y apoyar a los niños como si fueran suyos.
A menudo amenaza con golpear a sus hijos, diciendo cosas como: «¡Reventad la cabeza hasta que se vea la carne blanca!» y «Perdona, América… tengo que ir a aturdir el crecimiento de uno de ellos». Mac siempre se dirigía al público como «América». El programa es una especie de parodia de un reality.
En el final de la serie, recibe una descarga eléctrica y cuando se recupera se preocupa por lo que le pasaría a sus «Ángeles» si le ocurriera algo. Decide enseñar a Jordan a ser más masculino (incluso le enseña a hacer un «Mac Sandwich») y a Bryana a tener más cuidado con las cosas que usa (que fue la causa de su descarga, porque metió una patata Baked envuelta en papel de aluminio en el microondas y al intentar cortarla tontamente, se electrocutó). Vanessa finalmente encuentra una universidad pero no quiere que se involucre. Con el consejo de Wanda, Vanessa cambia sus sentimientos hacia su tío y se reconcilian. Bernie descubre que Jordan se ha estado aprovechando de su amabilidad y en la escena final de la serie, Bernie le devuelve el iPod que le compró.
A diferencia del Bernie Mac real, Bernie McCullough (el personaje de la televisión) estaba casado y no tenía hijos; sin embargo, en la vida real, Bernie Mac estaba casado y tenía una hija. Bernie Mac no se ocupó de los tres hijos de su hermana después de que su hija se fuera de casa. «En realidad, la historia es una mezcla de dos incidentes reales: Mac acogió brevemente a su sobrina pandillera Toya y a su hija Monique; mientras que una amiga suya tuvo que criar durante mucho tiempo a los hijos de su hermana drogadicta». Mac habló de un acuerdo de custodia ficticio con los hijos de su hermana en un número de monólogos que acabó apareciendo en el espectáculo de monólogos The Original Kings of Comedy y en la película de Spike Lee que lo acompañó. Esta rutina contenía la idea germinal para la custodia de Bernie McCullough de sus sobrinas y sobrinos en El show de Bernie Mac.
Desde 2005 hasta 2009, el personaje Bernie fue uno de los U’z Guys oficiales en la estación de televisión de Chicago The U. Los U’z Guys es una alineación de todos los personajes principales masculinos de los programas de televisión de la estación. Bernie fue retirado de la alineación cuando The Bernie Mac Show fue retirado de la programación de la estación.