Una mujer de 22 años fue llevada al Servicio de Urgencias por un amigo después de haber ingerido aproximadamente cuarenta comprimidos de 325 mg de acetaminofén en un intento de suicidio por el aparato cuatro horas antes. Negó haber tomado otras drogas o alcohol y no tenía problemas de salud conocidos. Ahora se queja de malestar epigástrico y náuseas, pero no ha vomitado ni tiene otros síntomas. En la exploración está ligeramente diaforética y pálida. Sus signos vitales son una PA de 110/60, FC 100, RR 16/min, y temperatura 37 C. El resto de su examen es anodino.
1) ¿Es ésta una dosis potencialmente tóxica de acetaminofén?
2) ¿Cuál sería su manejo inicial?
3) ¿Qué haría usted si ella ingiriera la misma cantidad durante un período de 6 horas?
4) ¿Cuál sería el tratamiento si se presentara 24 horas después de la ingestión?
¿Se puede utilizar el normograma de Rumack si ha ingerido Tylenol «Extended Relief» («liberación sostenida»)
Acetaminofeno
El acetaminofeno se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y los niveles plasmáticos máximos suelen producirse a las 2 horas y casi siempre a las 4 horas. Una vez absorbido, el paracetamol se metaboliza en el hígado por glucoronidación (60%), sulfatación (30%), y una pequeña cantidad (4 – 7%) se excreta sin cambios en la orina. Ni el paracetamol en sí ni estos metabolitos son tóxicos. Sin embargo, por lo general, alrededor del 4 % de la dosis ingerida es metabolizada por la oxidasa de función mixta P450 hepática en un metabolito intermedio tóxico anactivo (NAPQI) que normalmente se desintoxica por conjugación con el glutatión. En situaciones de sobredosis, este glutatión se agota rápidamente, y el NAPQI libre no conjugado se une covalentemente a varias macromoléculas hepáticas, produciendo una necrosis hepática centrilobular, que puede progresar a un fallo hepático fulminante.
Los signos y síntomas de la intoxicación por paracetamol pueden dividirse en 4 fases clínicas.
– La fase 1 se produce entre 0 y 24 horas y se manifiesta por náuseas, anorexia, vómitos y diaforesis. Sin embargo, el paracetamol es uno de los pocos fármacos en los que el paciente puede parecer normal sin signos ni síntomas durante las primeras 24 horas, a pesar de la ingestión de una dosis tóxica. Por lo tanto, a todos los pacientes que presenten una posible sobredosis de cualquier tipo se les debe extraer un nivel de paracetamol para descartar la co-toxicidad con el paracetamol.
El estadio 2 se produce entre las 24 y las 72 horas y se caracteriza por dolor en el cuadrante superior derecho, elevación de las transaminasas y del TP. También puede haber deterioro de la función renal.
La fase 3 se produce entre 72 y 96 horas y se caracteriza por las secuelas de la necrosis hepatocelular centrilobular, incluyendo encefalopatía hepática, diátesis hemorrágica, hipoglucemia y posible muerte.
La fase 4 comienza entre 4 días y 2 semanas, durante la cual se produce la resolución completa de la disfunción hepática si el daño en la fase 3 no es irreversible. En resumen, la toxicidad del paracetamol es importante porque los primeros síntomas pueden ser sutiles y el inicio de la hepatotoxicidad, la principal manifestación, se retrasa varios días tras la ingestión. Si no se reconoce y trata la toxicidad de forma precoz, se produce una morbilidad y mortalidad significativas.
El primer nivel de paracetamol debe extraerse a las 4 horas de la ingestión, ya que los niveles realizados antes no son interpretables porque la absorción y distribución del fármaco pueden no ser completas. Si el paciente se presenta más de 24 horas después de la ingesta, el nivel podría ser cero a pesar de la toxicidad, por lo que se deben realizar pruebas de función hepática. Si se decide admitir y tratar al paciente, debe realizarse un hemograma, PT, PTT, BUN, creatinina, electrolitos, bilirrubina y transaminasas y repetirse cada 24 horas hasta el alta.
Para interpretar el nivel de paracetamol en suero, debe establecerse el momento de la ingestión con la mayor precisión posible y el nivel debe representarse en el normograma de Rumack-Matth. En caso de duda, elija la hora de ingestión más temprana posible (el peor de los casos). El normograma se basa en una única ingesta en el tiempo, por lo que si el paciente tomó las píldoras a lo largo de muchas horas (ingesta múltiple en el tiempo), elija el momento en que se ingirieron las primeras píldoras, que de nuevo es el peor escenario conservador.
El tratamiento de la sobredosis de paracetamol es relativamente sencillo. Como siempre, la primera prioridad es la evaluación y estabilización de las vías respiratorias, la respiración y la circulación, teniendo en cuenta que la mayoría de las sobredosis en adultos son sobredosis mixtas. Las anomalías en las constantes vitales o el estado mental suelen indicar la presencia de otra toxina o estado de enfermedad además de la ingestión de paracetamol. Dado que el paracetamol se absorbe tan rápidamente en el tracto gastrointestinal, el vaciado gástrico es probablemente beneficioso sólo durante las dos primeras horas, y el carbón activado durante las cuatro primeras horas posteriores a la ingestión. Sin embargo, cuando se trata de una ingestión mixta, estas medidas podrían ser apropiadas para el coingestante aunque no se espera que sean beneficiosas para el paracetamol.
La N-acetilcisteína (NAC o Mucomyst) es el antídoto específico para la acetaminofentoxicidad. La NAC administrada antes de las 8 horas posteriores a la ingestión elimina la mortalidad y reduce la morbilidad a un pequeño porcentaje (la ventana de las 8 horas). Su eficacia disminuye más allá de las 8 horas, y disminuye aún más después de las 16 horas posteriores a la ingestión. Si no se reconoce y trata la toxicidad del paracetamol en las 16 horas siguientes, la morbilidad y la mortalidad son insignificantes. La NAC puede retenerse a la espera de un nivel de fármaco si los resultados están disponibles en este periodo de 8 horas. Debe administrarse según lo previsto si la ingesta se produjo entre las 8 y las 16 horas y continuarse si el nivel está dentro del rango tóxico.
Las indicaciones de NAC en la sobredosis aguda son:
– Nivel tóxico de paracetamol en el normograma
– Ingestión > 140 mg/kg sin nivel disponible en 8 horas
– Elevación de las pruebas de función pulmonar con antecedentes de ingestión de paracetamol
– Lesión hepática inducida por paracetamol
Cuando haya dudas debido a una ingestión múltiple a lo largo del tiempo o una hora inicial incierta de ingestión, dar 24 horas de NAC, y luego comprobar las pruebas de función hepática.La NAC puede interrumpirse con seguridad si son normales, ya que todos los pacientes con pruebas de función hepática normales las tienen a las 24 horas de la ingestión.
El protocolo de 24 horas para NAC iv es:
150 mg/kg en bolo durante 15 minutos
50 mg/kg durante 4 horas
100 mg/kg durante 16 horas.
La NAC debe iniciarse incluso más allá de las 24 horas si hay niveles tóxicos de paracetamol o evidencia de hepatotoxicidad manifiesta. Además de sus mecanismos tradicionales de acción como sustituto del glutatión, que se une a la NAPQI, la NAC también puede tener un efecto antioxidante y un efecto sobre la microcirculación hepática para mejorar la oxigenación hepatocelular. Actualmente hay pruebas de que la administración tardía (> 24 horas) de NAC disminuye la mortalidad y la morbilidad en la insuficiencia hepática fulminante inducida por el paracetamol y que la NAC debe continuarse hasta que se produzca la recuperación. No debe olvidarse que el trasplante de hígado es una opción viable en los casos graves.
Acetaminofén
Signos de mal pronóstico ( indicadores precoces )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normal
encefalopatía de grado III/IV
– tiempo a APAP ( 8< 16 < 24 H )
– bili alto está inversamente correlacionado ( tienen que vivir más tiempo para subir el nivel )
– los alcohólicos crónicos generalmente tienen bajas reservas de glutatión, P450 acelerado, almacenes nutricionales pobres, pero no hay datos sólidos de que los alcohólicos tengan un mayor riesgo, se usa el mismo normograma para cada uno
– las enzimas del hígado no suelen aumentar durante 24 horas en la hepatitis por APAP, los picos se alcanzan a los 3 – 4 días, luego bajan rápidamente si se regenera el hígado, cae lentamente en el hígado quemado
PT y bili se quedarán atrás pero continuarán subiendo hasta el cielo
Patofisiología
– APAP – glucoronidación ( 60 % )
sulfatación ( 30 % ) – vía principal en niños
cambio en orina ( 6 % )
todo lo anterior no es tóxico
P450 – NAPQI + glutatión – orina ( más en alcohólicos, fenobarb, DPH )
– NAPQI – electrofílico, oxidante producido por el P450
se une a los hepatocitos provocando la lisis celular con liberación de transaminasas
necrosis centrolobular ( mayor actividad metabólica y mayor distancia del suministro de sangre periportal
detoxificada por conjugación con glutatión y excretada en la orina como conjugados de cisteína y
ácido mercaptúrico
Fases clínicas
1) 0 – 24 horas
n,v,anorexia, palidez, malestar, diaforesis si son grandes cantidades
puede parecer normal
2) 24 – 72 hrs
mejora ( sintomatología menos pronunciada )
Dolor en el RUQ, elevación de LFT y PT
deterioro de fn renal, pero BUN bajo por disminución de ureaformación hepática
3) 72 – 96 hrs
necrosis hepatocelular centrilobular
encefalopatía hepática, diátesis hemorrágica, hipoglucemia
defectos de coagulación, ictericia, insuficiencia renal, patología miocárdica
ARF, posible muerte
4) 4 días – 2 semanas
resolución completa de la disfunción hepática
Diagnóstico
– nivel a las 4 horas luego repetir Q4H
– CBC, SMAC, LFT, bilis, glucosa, PT, PTT, INR
– si es tóxico, repetir q 24 h
Normograma
– basado en una sola ingestión en el tiempo
– se absorbe rápidamente ( 30 – 120 minutos )
– pico normalmente a las 2 horas, casi siempre a las 4 horas
– la línea no tiene nada que ver con el metabolismo del APAP, sólo con implicaciones pronósticas
– ya tiene un margen de error del 25 % incorporado
– no pertenece al normograma
múltiples ingestas en el tiempo
periodo de tiempo desconocido
1) tarde con LFT anormal y nivel de APAP 0 = Rx
2) toma más de 150 mg/kg ( 12.5 gm ) en un periodo de 24 h
3) asume todo lo tomado en el pt A para asumir el peor de los casos
4) la dosis tóxica es de 7.5 gm ( 140 mg/kg en adultos )
– en caso de duda sobre la ingesta múltiple dar 24 horas de NAC, luego comprobar la LFT,d/c si es normal
– todos los pt con LFT anormales se les da antes de 24 hrs
Indicciones para NAC
Aguda
– nivel tóxico
– ingestión > 140 mg/kg sin nivel disponible en 8 horas
– LFT elevadas con Hx de ingestión de APAP
– lesión hepática inducida por APAP
Crónica
-. ¡Hx de más de la dosis diaria recomendada durante varios días y
elevación de la LFT
vómitos resistentes
nivel sérico inconsistente con la dosis terapéutica
– Prescott sugirió en 1971 que los pats con necrosis hepática casi siempre tenían un T1/2 mayor de 4 horas pero no se sabe cómo la NAC cambia la farmacocinética (!orden) ; la administración de NAC en casos inciertos tiene preferencia
– cuando no se conoce el tiempo, tratar si la PT, LFT están arriba con un nivel positivo
Tratamiento
– ABC – las anormalidades sugieren co-ingestantes
– vaciado gástrico – probablemente de poco beneficio después de 2 horas ( a menos que co-ingestante)
– carbón vegetal- inhibe la absorción si se da dentro de 4 horas
– NAC antes de las 8 horas elimina la mortalidad y lleva la morbilidad a pocos % ( ventana de 8hr )
dar en la especificación si la ingestión entre 8 – 16 horas
tan pronto como sea posible para cada paciente
rango tóxico en normograma
más agresivo con alcohólicos
– seguir dando hasta mejorar en intoxicación severa ( no hay plazo arbitrario )
-fármaco benigno, ningún momento es demasiado tarde
NAC
1) actúa como sustituto del glutatión
2) potencia la síntesis de glutatión, regenera el glutatión
3) mejora el metabolismo a través de la vía de la sulfatación (la sulfatación es dependiente del azufre y puede servir como donante de azufre)
4) antioxidante
tiene grupos sulfhidrilos y se une directamente
aumenta el flujo sanguíneo hepático y la extracción de O2
puede interferir con la migración de glóbulos blancos en el hígado
-. Protocolo de 20 horas :
150 mg/kg en bolo durante 15 minutos
50 mg/kg durante 4 horas
100 mg/kg durante 16 horas
– Protocolo de 48 horas
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 horas
Referencias: Acetaminofén
1) Keays R, Harrison P, et al: Acetilcisteína intravenosa en la insuficiencia hepática fulminante inducida por paracetamolina: A prospective controlled trial. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996