Homocystéine et mutations MTHFR

L’homocystéine est une substance chimique présente dans le sang. Elle se forme lorsque l’acide aminé méthionine, qui est un élément constitutif des protéines de notre alimentation et de notre corps, est naturellement décomposé (c’est-à-dire métabolisé) pour être excrété dans l’urine (Figure). Au cours de ce processus de dégradation, l’homocystéine peut être recyclée par notre organisme pour être réutilisée dans la fabrication d’autres protéines. Pour ce recyclage, nous avons besoin des vitamines B12, B6 et du folate. Si une personne présente une carence en vitamine B12, B6 ou folate, l’homocystéine ne peut être recyclée efficacement et s’accumule donc dans le sang. En outre, pour que le recyclage soit le plus efficace possible, l’enzyme méthylène-tétrahydrofolate réductase (MTHFR) est nécessaire. Des mutations héréditaires dans le gène qui fabrique l’enzyme MTHFR peuvent conduire à une enzyme qui n’est pas active de manière optimale et, par conséquent, à des taux élevés d’homocystéine. Les élévations légères à modérées de l’homocystéine sont courantes ; les élévations extrêmement élevées de l’homocystéine sont rares.

Contexte

Les personnes atteintes d’une maladie génétique rare appelée homocystinurie ont une enzyme défectueuse qui provoque l’accumulation de l’homocystéine à des niveaux élevés dans le sang. Cette maladie a été décrite pour la première fois en 1962. Les personnes atteintes d’homocystinurie développent de graves maladies cardiovasculaires (affectant le cœur et les vaisseaux sanguins) à l’adolescence et dans la vingtaine, ainsi que diverses anomalies du squelette et du développement neurologique et des problèmes oculaires. C’est ainsi que l’on a découvert que des taux élevés d’homocystéine constituaient un facteur de risque de formation de caillots sanguins dans les artères et les veines et d’athérosclérose (durcissement des artères). De nombreuses personnes dans la population générale présentent un taux d’homocystéine légèrement ou modérément élevé, appelé homocystéinémie. Cela peut être dû à des mutations héréditaires du gène MTHFR ; ces mutations sont très fréquentes. Il existe d’autres causes d’élévation des taux (tableau 1). Au cours des 20 dernières années, de nombreuses recherches ont examiné la relation entre les élévations légères à modérées de l’homocystéine, et les mutations du MTHFR et le risque de maladies cardiovasculaires et de caillots sanguins, également.

Homocystéine

Comment mesure-t-on l’homocystéine ? Quel est le taux normal ?

L’homocystéine est mesurée par une analyse de sang. Il n’est généralement pas nécessaire qu’une personne soit à jeun pour la prise de sang. Il existe des classifications légèrement variables pour ce qui est considéré comme un taux d’homocystéine élevé, car les valeurs normales et anormales sont fixées par les différents laboratoires. Généralement, un taux <15 µmol/L est considéré comme normal ; la limite supérieure de la normale est parfois indiquée comme étant de 14, parfois de 13 µmol/L. Un taux compris entre 15 et 30 µmol/L est considéré comme légèrement élevé, entre 30 et 60 µmol/L est considéré comme modérément élevé, et >60 µmol/L est considéré comme sévèrement élevé. Les taux élevés sont courants : jusqu’à 5 à 7 % de la population générale présente un taux d’homocystéine légèrement élevé. Les personnes atteintes de la rare homocystinurie présentent généralement des taux >100 µmol/L.

Quels sont les risques pour une personne présentant des taux d’homocystéine élevés ?

a. Les maladies cardiovasculaires. Un taux élevé d’homocystéine est associé à un risque accru de maladie cardiovasculaire (voir tableau 2). Plus le taux est élevé, plus le risque est important. Les maladies cardiovasculaires peuvent entraîner des maladies coronariennes, des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Cependant, les données montrent que le risque n’est que légèrement accru ; en 2010, l’American Heart Association a publié une déclaration selon laquelle elle ne considère pas les taux élevés d’homocystéine dans le sang comme un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire.1

b. Caillots dans les veines . Des taux élevés d’homocystéine sont associés à un risque accru de caillots sanguins dans les veines. Les caillots dans les veines peuvent se produire dans les extrémités, principalement les jambes, et sont appelés thrombose veineuse profonde (TVP) ; ils peuvent également se produire dans le poumon et sont appelés embolie pulmonaire (EP). Plus le taux d’homocystéine est élevé, plus le risque est important. Cependant, (1) dans l’ensemble, le risque de TVP et d’EP n’est que légèrement accru, et (2) bien qu’un taux élevé d’homocystéine soit un facteur de risque pour un premier épisode de TVP ou d’EP, il ne permet pas de prédire un risque plus élevé de caillot récurrent une fois que le patient n’est plus sous anticoagulants. Par conséquent, la découverte d’une homocystéine élevée n’influence pas la durée pendant laquelle un patient doit être traité avec des anticoagulants.

c. Complications de la grossesse. Des taux élevés d’homocystéine ont été observés plus fréquemment chez les femmes présentant certaines complications de la grossesse, notamment la prééclampsie (pression artérielle dangereusement élevée pendant la grossesse), le décollement placentaire (lorsque le placenta se détache de l’utérus) et les pertes de grossesse récurrentes. Cependant, il semble que des taux élevés d’homocystéine puissent être une conséquence de ces complications, plutôt que leur cause. On observe plus fréquemment des taux élevés d’homocystéine chez les femmes dont l’enfant présente une anomalie du tube neural (une anomalie de la colonne vertébrale ou du cerveau du fœtus). Les anomalies du tube neural comprennent le spina bifida (une ouverture dans la colonne vertébrale du fœtus) et l’anencéphalie (une grave anomalie congénitale dans laquelle le cerveau et le crâne ne se forment pas correctement). Environ 20 % des femmes qui ont un enfant atteint d’une anomalie du tube neural présentent un métabolisme anormal de l’homocystéine. Il est recommandé à toutes les femmes en âge de procréer de prendre une multivitamine contenant 0,4 mg d’acide folique par jour afin de réduire le risque d’anomalies du tube neural chez leurs enfants. Cette recommandation est indépendante du taux d’homocystéine d’une personne. Une dose plus élevée d’acide folique, généralement 4 mg, peut être recommandée si la femme a déjà eu un enfant présentant une anomalie du tube neural.

d. Autres . L’homocystéine a été étudiée comme facteur de risque pour plusieurs autres maladies, notamment l’autisme, les troubles cognitifs ou la démence, la dépression, le syndrome de Down, l’ostéoporose, les troubles du mouvement, les migraines, la sclérose en plaques et le syndrome des ovaires polykystiques. À l’heure actuelle, le dépistage de l’homocystéine dans ces contextes est considéré comme expérimental.

Comment une homocystéine élevée provoque-t-elle des maladies cardiovasculaires et des caillots dans les veines ?

Il n’est pas clair si une homocystéine élevée entraîne le sang à coaguler plus facilement ou si elle est simplement un marqueur d’un risque accru de coagulation. Les observations selon lesquelles les taux d’homocystéine peuvent être efficacement abaissés par la vitamine B6, la vitamine B12 et l’acide folique, mais qu’un tel abaissement n’entraîne pas une diminution des maladies cardiovasculaires ou veineuses (TVP et EP), suggèrent que l’homocystéine est simplement un marqueur d’un risque cardiovasculaire accru, et non la cause de celui-ci. En conséquence, l’American Heart Association a déclaré en 2010 qu’un lien de causalité entre les taux d’homocystéine et l’athérosclérose (durcissement des artères) n’a pas été établi.1

Peut-on abaisser les taux d’homocystéine ? Si oui, comment ?

Oui, il peut être abaissé. L’acide folique (également appelé folate), la vitamine B6 et la vitamine B12 peuvent diminuer l’homocystéine dans le sang. Les fruits et légumes (en particulier les légumes à feuilles vertes), les pains et céréales enrichis, les lentilles, les pois chiches, les asperges, les épinards et la plupart des haricots constituent une bonne source d’acide folique. La prise quotidienne de pilules contenant de l’acide folique, de la vitamine B6, de la vitamine B12 ou une combinaison des 3 peut faire baisser le taux d’homocystéine.

Qui devrait faire tester son taux d’homocystéine ?

Le seul groupe de personnes chez qui le test semble indiqué est celui des jeunes individus, par exemple <20 ou 30 ans, qui ont eu une crise cardiaque inexpliquée, un accident vasculaire cérébral, une TVP ou une EP, et qui sont évalués pour la rareté de l’homocystinurie, en particulier si d’autres anomalies physiques évocatrices d’homocystinurie sont présentes.

Les données actuelles ne suggèrent pas de bénéfice à tester le taux d’homocystéine dans d’autres groupes. Le groupe de travail américain sur les services préventifs (US Preventive Services Task Force) et l’Académie américaine des médecins de famille (American Academy of Family Physicians) ont tous deux conclu que les preuves sont insuffisantes pour dépister les adultes asymptomatiques sans antécédents de maladie coronarienne afin de prévenir les événements coronariens.2,3 En outre, le test n’est pas non plus bénéfique chez les patients qui ont une maladie coronarienne ou qui ont eu des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux, car la baisse des taux d’homocystéine ne modifie pas le risque de récidive. Des organisations d’experts, telles que le Thrombosis Interest Group of Canada, ont déclaré qu' »à l’heure actuelle, le dépistage de l’hyperhomocystéinémie chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires ou de thromboembolie veineuse (TVP et EP) n’est pas recommandé. Le dépistage des mutations du MTHFR n’est pas recommandé. Ces tests ne devraient pas faire partie d’un panel de dépistage de la thrombophilie. « 4

Si j’ai un taux d’homocystéine élevé, dois-je être traité ?

Non. Bien que la prise quotidienne d’un supplément d’acide folique, de vitamine B6 ou de vitamine B12 puisse abaisser efficacement le taux d’homocystéine dans le sang, cette baisse n’entraîne pas une diminution du risque de maladie cardiovasculaire, de TVP ou d’EP. Par conséquent, à l’heure actuelle, une telle supplémentation en acide folique, vitamine B6 ou vitamine B12 pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires n’est pas recommandée. De même, le traitement des patients présentant une homocystéine élevée et une maladie cardiovasculaire ou une TVP ou une EP n’est pas non plus recommandé.

Mutations MTHFR

Contexte

Certaines personnes développent un taux d’homocystéine élevé, en partie, en raison d’une prédisposition génétique. Les personnes présentant des élévations plus légères de l’homocystéine peuvent avoir une mutation dans un gène appelé MTHFR (figure). Le gène MTHFR produit normalement une enzyme qui aide à réguler les taux d’homocystéine dans l’organisme. Nous avons tous deux gènes MTHFR, un hérité de chaque parent. Certaines personnes présentent une mutation génétique dans l’un de leurs gènes MTHFR ou dans les deux. Les personnes présentant une mutation dans 1 gène MTHFR sont dites hétérozygotes ; si des mutations sont présentes dans les deux gènes, la personne est dite homozygote ou hétérozygote composée pour la ou les mutations.

Quelle est la fréquence des mutations MTHFR ?

La mutation MTHFR la plus courante est appelée mutation MTHFR C677T. Cette mutation est extrêmement fréquente dans certaines populations ethniques et géographiques. Aux États-Unis, ≈20% à 40% des individus blancs et hispaniques sont hétérozygotes pour le MTHFR C677T. La mutation est moins fréquente chez les Noirs (1 % à 2 %). En Amérique du Nord, en Europe et en Australie, ≈8% à 20% de la population présentent 2 mutations MTHFR C677T, c’est-à-dire qu’ils sont homozygotes. Chez les personnes qui sont hétérozygotes pour une mutation MTHFR C677T, il y a une fonction enzymatique réduite -≈65% de la normale. Chez les personnes homozygotes pour le MTHFR C677T, il n’y a que 30 % de la fonction enzymatique normale.

Une autre mutation appelée MTHFR A1298C est présente chez 7 à 12 % des populations nord-américaines, européennes et australiennes et est moins fréquente chez les Hispaniques (4 à 5 %), les Chinois (1 à 4 %) et les Asiatiques (1 à 4 %). Le fait d’être homozygote pour le MTHFR A1298C entraîne 60 % de la fonction enzymatique normale. Il est également possible d’avoir un gène MTHFR C677T anormal et un gène MTHFR A1298C anormal ; on parle alors de double hétérozygotie. Une diminution de la fonction enzymatique peut également en résulter.

Conséquences de la présence d’une mutation du MTHFR

a. Maladies cardiovasculaires, TVP et EP, complications de la grossesse. Bien que le fait d’avoir une fonction enzymatique réduite du MTHFR puisse entraîner des taux d’homocystéine élevés, ce n’est pas nécessairement le cas ; de nombreuses personnes ont des taux d’homocystéine normaux, en particulier dans des pays comme les États-Unis où les aliments sont enrichis en acide folique. Les mutations du MTHFR en elles-mêmes, en l’absence de taux d’homocystéine élevés, ne constituent pas un facteur de risque de maladie cardiovasculaire ou de TVP et d’EP dans les pays où les aliments sont enrichis en acide folique. Elles ne sont pas des troubles de la coagulation (thrombophilies). Ils n’entraînent pas et ne sont pas associés à des complications de la grossesse, telles que la perte de grossesse, la prééclampsie et le décollement placentaire.

b. Autres troubles . Au cours des 15 dernières années, un certain nombre d’études ont examiné les mutations du MTHFR et le risque de divers troubles. Au moment de la rédaction du présent document, 615 troubles médicaux avaient fait l’objet de recherches, la plupart des travaux portant sur les taux d’homocystéine, la thrombose et le risque de maladie cardiovasculaire, le risque de cancer, les anomalies du tube neural, les complications de la grossesse et les maladies psychiatriques. À ce jour, les études sont contradictoires, certaines montrant que les mutations du MTHFR sont liées à ces troubles supplémentaires, tandis que d’autres ne montrent aucune association. Souvent, les résultats ont dépendu de l’ethnicité et de l’emplacement géographique de la population étudiée, ce qui indique que les effets peuvent être influencés par d’autres facteurs génétiques ou environnementaux.

Qui devrait être testé pour les mutations MTHFR?

Il n’y a aucune indication pour le test de mutation MTHFR dans la pratique clinique de routine dans n’importe quel groupe de patients. En 2013, l’American College of Medical Genetics a recommandé que le test génétique du MTHFR ne soit pas commandé dans le cadre de l’évaluation clinique du risque de caillots sanguins ou de pertes de grossesse récurrentes.5 Ils ont recommandé 0,4 mg d’acide folique par jour pour toutes les femmes en âge de procréer, quel que soit le statut MTHFR, afin de réduire le risque d’anomalies du tube neural. De même, en 2013, l’American College of Obstetricians and Gynecologists a recommandé de ne pas dépister l’homocystéine ou le MTHFR chez les femmes  » en raison de l’absence d’association entre le polymorphisme MTHFR C677T et toute issue négative de la grossesse, y compris tout risque accru de TVP et d’EP. « 6

Si je présente une mutation du MTHFR, dois-je être traitée ?

Non. Le patient souffrant de TVP ou d’EP, d’une maladie cardiovasculaire ou d’une complication de la grossesse qui, en contradiction avec les directives professionnelles et factuelles existantes, a été testé pour les mutations MTHFR et s’est avéré avoir 1 ou 2 de ces mutations, doit être traité de la même manière que les patients qui n’ont pas ces mutations. La présence de mutations du MTHFR ne nécessite aucun traitement particulier, tel qu’une supplémentation en acide folique, en vitamine B6 ou en vitamine B12, et aucune préoccupation supplémentaire ne se pose.

Questions fréquemment posées

• « J’ai eu une TVP ou un EP – dois-je être testé pour l’homocystéine ou le MTHFR ? » Non. Bien qu’une homocystéine élevée soit un marqueur d’un risque accru de TVP et d’EP, la découverte de taux élevés n’influence pas la prise en charge. Les mutations du MTHFR ne sont pas des troubles de la coagulation (thrombophilies).

• « J’ai eu une TVP ou un EP, et mon médecin m’a fait un test et a trouvé que mon homocystéine est élevée. Dois-je prendre de l’acide folique, de la vitamine B6 et de la B12 ou une combinaison des trois ? » Non. Bien que la prise de ces suppléments réduise efficacement l’homocystéine, elle ne diminue pas le risque de caillots récurrents.

• « J’ai été testé et on m’a trouvé une mutation MTHFR. Et maintenant ? » La découverte d’une mutation du MTHFR n’a aucune implication clinique pour le patient. Elle n’explique pas pourquoi la personne a développé un caillot sanguin ou des complications de grossesse et n’influence pas le traitement. Les mutations du MTHFR ne sont pas un trouble de la coagulation (thrombophilie) et le test ne devrait pas être inclus dans les panels de tests de thrombophilie.

• « On a découvert que j’avais une mutation du MTHFR. Les membres de ma famille doivent-ils être testés pour cette mutation ? » Non. La découverte d’une mutation chez les membres de la famille ne permettrait pas de prédire des résultats médicaux défavorables (maladie cardiovasculaire, TVP, EP) et ne changerait/ne devrait pas changer la prise en charge.

• « J’ai eu des pertes de grossesse inexpliquées et on m’a trouvé une homocystéine élevée ? Y a-t-il quelque chose que je devrais faire différemment lors d’une future grossesse ? » Non. Toute femme, indépendamment de son taux d’homocystéine et de son statut MTHFR, devrait prendre de l’acide folique pendant la grossesse (contenu dans les comprimés de vitamines prénatales).

• « J’ai eu des pertes de grossesse inexpliquées, une prééclampsie ou un décollement placentaire et on a découvert que je présentais des mutations MTHFR. Quelle conséquence cela a-t-il pour une future grossesse ? » Cela n’a aucune conséquence. Comme toute autre femme, la femme présentant des mutations du MTHFR devrait prendre un comprimé de vitamine prénatale contenant de l’acide folique (0,4 mg) tous les jours pendant toute la grossesse.

Reconnaissance

Nous remercions Beth Waldron, Chapel Hill, NC, cofondatrice de Clot Connect (www.clotconnect.org) pour une discussion critique.

Notes de bas de page

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